Цитокины


С. А. Кетлинский
А. С. Симбирцев





ЦИТОКИНЫ












Санкт-Петербург ФОЛИАНТ 2008

УДК 612.017.1
ББК 52.54




      Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. —
СПб : ООО «Издательство Фолиант», 2008. — 552 с.




ISBN 978-5-93929-171-2




Монография посвящена цитокинам, представляющим собой новый класс эндогенных полипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия, которые регулируют развитие организма, ряд нормальных физиологических функций и поддержание нарушенного гомеостаза. К цитокинам относятся интерфероны, интерлейкины, ростовые и колониестимулирующие факторы, хемокины, медиаторы из группы фактора некроза опухолей, трансформирующие ростовые факторы и некоторые другие молекулы. Авторы имеют опыт работы в данной области более 20 лет. Первая монография на эту тему под названием «Эндогенные иммуномодуляторы» была издана 15 лет назад. За прошедшее время в области изучения цитокинов произошли существенные изменения, которые привели к открытию новых медиаторов, рецепторов и механизмов клеточного сигналинга. Многие успехи в исследовании цитокинов связаны с осуществлением программы «Геном человека».
Книга состоит из двух частей. В первой части приведены сведения по строению, генетике, рецепторам, биологическим свойствам и перспективам клинического использования отдельных цитокинов. Во второй части предпринята попытка описать роль цитокинов в ключевых патофизиологических процессах организма, в иммунопатогенезе и лечении важнейших клинических синдромов и заболеваний.
Книга рассчитана на специалистов в области иммунологии, физиологии, патологии, а также на широкий круг врачей различных специальностей.
















ISBN 978-5-93929-171-2

                        ©С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев, 2008 © ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2008

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений....................................................... 4
Введение................................................................ 5

         Часть I. Основные семейства цитокинов
Глава 1. Общая характеристика и классификация цитокинов................. 9
Глава 2. Семейство интерферонов I типа................................. 23
Глава 3. Цитокины, регулирующие кроветворение.......................... 47
Глава 4. Семейство интерлейкина-1......................................104
Главаб.  Семейство фактора некроза опухолей............................144
Глава 6. Семейство интерлейкина-6......................................191
Глава?. Хемокины.......................................................202
Глава 8. Семейство интерлейкина-12.....................................234
Глава 9. Цитокины, регулирующие созревание и функции лимфоцитов........253
Глава 10. Семейство интерлейкина-10....................................326
Глава 11. Цитокины семейства интерлейкина-17...........................346
Глава 12. Семейство трансформирующих ростовых факторов.................369

         Часть II. Цитокины и патология
Глава 13. Цитокины в регуляции эмбрионального развития.................383
Глава 14. Роль цитокинов в формировании первичных иммунодефицитных состояний..............................................................395
Глава 15. Цитокины в иммунопатогенезе инфекционных заболеваний.........412
Глава 16. Цитокины в иммунопатогенезе сепсиса..........................441
Глава 17. Цитокины в иммунопатогенезе и терапии синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД)..................................................453
Глава 18. Цитокины и аллергия..........................................477
Глава 19. Цитокины в патогенезе аутоиммунных заболеваний...............497
Глава 20. Роль цитокинов в патогенезе и терапии опухолей...............534

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ



             CSF — колониестимулирующий фактор
             CTL — цитотоксические Т-лимфоциты
              DC — дендритные клетки
             EGF — эпидермальный ростовой фактор
             EPO — эритропоэтин
             FGF — фактор роста фибробластов
           G-CSF — колониестимулирующий фактор для гранулоцитов
GM-CSF — колониестимулирующий фактор для гранулоцитов и моноцитов
              IFN — интерферон
               Ig — иммуноглобулин
              IL-1 — интерлейкин-1
            IL-1R — рецептор интерлейкина-1
           IL-1RA — рецепторный антагонист интерлейкина-1
             ILGF — инсулин-подобный ростовой фактор
            IRAK— киназа, ассоциированная с рецептором интерлейкина-1
              IRF — интерферон-респонсивный фактор
              Jak — Janus-киназа
             LPS — липополисахарид
              LT — лимфотоксин
           МАРК— митоген-активированная протеин-киназа
           M-CSF — колониестимулирующий фактор для моноцитов/макрофагов
            NFkB — ядерный транскрипционный фактор кВ
        NK-клетки — естественные киллерные клетки
           PDGF — фактор роста из тромбоцитов
             PHA — фитогемагглютинин
             РМА — форболмиристатацетат
              SC — стволовая клетка
             SCF — фактор стволовых клеток
            STAT — сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции
             TCR — Т-клеточный антигенный рецептор
             TGF — трансформирующий ростовой фактор
              Th — Т-лимфоциты хелперы
              Tk — Т-лимфоциты киллеры
             TLR — Toll-подобные рецепторы
             TNF — фактор некроза опухолей
             TPO — тромбопоэтин
            TRAF — фактор, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухолей
            TSLP — тимический стромальный лимфопоэтин
            VEGF — фактор роста сосудистого эндотелия
             ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
             КОЕ — колониеобразующие единицы
            ПГЕ2 — простагландин Е2
              РА— ревматоидный артрит
             СКВ — системная красная волчанка
           СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита
            ТКИД — тяжелый комбинированный иммунодефицит
             Трег— регуляторные Т-лимфоциты

ВВЕДЕНИЕ

Цитокины — это новый класс эндогенных полипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия, регулирующих развитие, ряд физиологических функций и поддержание нарушенного гомеостаза. К цитокинам относятся интерфероны, интерлейкины, ростовые и колониестимулирующие факторы, хемокины, медиаторы из группы фактора некроза опухолей, трансформирующие ростовые факторы и некоторые другие молекулы.
   Цитокины имеют ряд общих биохимических и функциональных характеристик, отличающих их от других классов регуляторных молекул. Среди этих характеристик важнейшими считаются следующие: плейотропность и взаимозаменяемость биологического действия, отсутствие антигенной специфичности, проведение сигнала путем взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами, формирование цитокиновой сети. В связи с этим цитокины могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции, существующую наряду с нервной и эндокринной системами поддержания гомеостаза, причем все три системы тесно взаимосвязаны и взаимозависимы.
   Цитокиновая регуляция имеет огромное значение и в норме и при патологии. Изучение цитокинов стало самостоятельным разделом иммунологии и развивается очень быстрыми темпами. В мире и в России издается несколько специальных журналов, посвященных цитокинам. Тем не менее в настоящее время изданы лишь единичные монографии, обобщающие огромный опыт, накопленный в этой области знаний.
   Сейчас известно уже более 200 индивидуальных веществ, относящихся к семейству цитокинов. Для того чтобы дать полное описание всех известных цитокинов, потребовалось бы несколько томов. Поэтому авторы уделили основное внимание описанию цитокинов, играющих наиболее важную роль в физиологической регуляции функций организма и в патогенезе заболеваний человека. Характеристика каждого семейства цитокинов содержит данные, касающиеся перспектив применения этих молекул в клинической практике.
   Книга состоит из двух частей. В первой части приведены сведения по строению, генетике, рецепторам, биологическим свойствам и перспективам клинического использования отдельных цитокинов, объединенных в семейства согласно предлагаемой структурно-функциональной классификации. Во второй части предпринята попытка описать роль цитокинов в ключевых патофизиологических процессах организма, в иммунопатогенезе и лечении важнейших клинических синдромов и заболеваний.

5

С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. ЦИТОКИНЫ

   Движущей силой интенсивного изучения цитокинов всегда была многообещающая перспектива их клинического использования для лечения широко распространенных инфекционных, иммунодефицитных заболеваний, иммунопатологических процессов и рака. Совершенно очевидно, что, обладая колоссальным потенциалом формирования и регуляции защитных реакций, цитокины претендуют на роль наиболее эффективных лекарственных препаратов, действующих на все без исключения стороны развития неспецифической резистентности и специфического иммунитета. Этот новый класс регуляторных молекул создан природой в ходе миллионов лет эволюции и обладает неограниченными возможностями для применения в качестве лекарственных средств. Цитокины находят все более широкое применение в клинической практике для лечения широкого круга заболеваний. По-видимому, в ближайшие годы мы будем свидетелями внедрения в клиническую практику десятков новых медицинских препаратов на основе цитокинов.

Часть I





ОСНОВНЫЕ СЕМЕЙСТВА ЦИТОКИНОВ

Глава 1






                ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ ЦИТОКИНОВ





Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия, участвующих главным образом в формировании и регуляции защитных реакций организма при внедрении патогенов и нарушении целости тканей, а также в регуляции ряда нормальных физиологических функций. Цитокины могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции, существующую наряду с нервной и эндокринной системами поддержания гомеостаза, причем все три системы тесно взаимосвязаны и взаимозависимы. За последние два десятилетия клонированы гены большинства цитокинов и получены рекомбинантные аналоги, полностью повторяющие биологические свойства природных молекул. Сейчас известно уже более 200 индивидуальных веществ, относящихся к семейству цитокинов.
   История изучения цитокинов началась в 40-е годы XX века. Именно тогда были описаны первые эффекты кахектина — фактора, присутствовавшего в сыворотке крови и способного вызывать кахексию или снижение массы тела. В дальнейшем данный медиатор удалось выделить и показать его идентичность фактору некроза опухолей (TNF). В то время изучение цитокинов проходило по принципу обнаружения какого-либо одного биологического эффекта, служившего отправной точкой для названия соответствующего медиатора. Так в 50-е годы назвали интерферон (IFN) из-за способности интерферировать или повышать сопротивляемость при повторной вирусной инфекции [Isaack A., 1957]. Интерлейкин-1 (IL-1) тоже вначале назывался эндогенным пирогеном в противовес бактериальным липополисахаридам, считавшимся экзогенными пирогенами [Atkins E., 1955]. Следующий этап изучения цитокинов, относящийся к 60-70-м годам, связан с очисткой природных молекул и всесторонней характеристикой их биологического действия. К этому времени относится открытие Т-клеточного ростового фактора [Morgan D., 1976], известного теперь как IL-2, и целого ряда других молекул, стимулирующих рост и функциональную активность Т-, В-лимфоцитов и других типов лейкоцитов.
   В 1979 году для их обозначения и систематизации был предложен термин «интерлейкины», т. е. медиаторы, осуществляющие связь между лейкоцитами. Однако очень скоро выяснилось, что биологические эффекты цитоки

9

С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев. ЦИТОКИНЫ

нов распространяются далеко за пределы иммунной системы, и поэтому более приемлемым стал ранее предложенный термин «цитокины» [Cohen S., 1974], сохранившийся и по сей день. Революционный поворот в изучении цитокинов произошел в начале 80-х годов после клонирования генов интерферона мыши и человека и получения рекомбинантных молекул, полностью повторявших биологические свойства природных цитокинов. Вслед за этим удалось клонировать гены и других медиаторов из данного семейства. Важной вехой в истории цитокинов стало клиническое применение рекомбинантных интерферонов и особенно рекомбинантного IL-2 для лечения рака. Девяностые годы XX века ознаменовались открытием субъединичного строения рецепторов цитокинов и формированием понятия «цитокиновая сеть», а начало XXI века — открытием многих новых цитокинов путем генетического анализа.
   К цитокинам относят интерфероны, колониестимулирующие факторы (CSF), хемокины, трансформирующие ростовые факторы; фактор некроза опухолей; интерлейкины со сложившимися исторически порядковыми номерами и некоторые другие эндогенные медиаторы. Интерлейкины, имеющие порядковые номера, начиная с 1, не относятся к одной подгруппе цитокинов, связанных общностью функций. Они, в свою очередь, могут быть разделены на провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировоч-ные факторы лимфоцитов, отдельные регуляторные цитокины.
   Название «интерлейкин» присваивается вновь открытому медиатору в том случае, если соблюдены следующие критерии, выработанные номенклатурным комитетом Международного союза иммунологических обществ [Paul W. E. et al., 1992]: молекулярное клонирование и экспрессия гена изучаемого фактора, наличие уникальной нуклеотидной и соответствующей ей аминокислотной последовательности, получение нейтрализующих моноклональных антител. Кроме того, новая молекула должна продуцироваться клетками иммунной системы (лимфоцитами, моноцитами или другими типами лейкоцитов), иметь важную биологическую функцию в регуляции иммунного ответа, а также дополнительные функции, из-за чего ей не может быть дано функциональное название. Наконец, перечисленные свойства нового интерлейкина должны быть опубликованы в рецензируемом научном издании.
   Классификация цитокинов может проводиться по их биохимическим и биологическим свойствам, а также по типам рецепторов, посредством которых цитокины осуществляют свои биологические функции. Классификация цитокинов по строению (табл. 1.1) учитывает не только аминокислотную последовательность, но прежде всего третичную структуру белка, более точно отражающую эволюционное происхождение молекул [Nicola N., 1994].

1О

Глава 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ ЦИТОКИНОВ

Классификация цитокинов по строению

Таблица 1.1

Группа         Особенности строения                           Цитокины                  
       а-спиральные тяжи, короткая цепь     IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-7,IL-9, IL-13, IL-15,
1                                           IFN-y, M-CSF, GM-CSF                        
       а-спиральные тяжи, длинная цепь      IL-6, IL-10, IL-11, онкостатин-М            
2      Р-складчатые структуры, длинная цепь Семейства TNF, IL-1, TGF-Р                  
3      а/p короткая цепь                    Хемокины                                    
4      Смешанные мозаичные структуры        IL-12                                       

   Клонирование генов и анализ строения рецепторов цитокинов показали, что так же, как и сами цитокины, эти молекулы могут быть разделены на несколько типов, согласно сходству аминокислотных последовательностей и особенностям организации внеклеточных доменов (табл. 1.2). Одно из наиболее крупных семейств рецепторов цитокинов называется семейством гемопоэтиновых рецепторов или семейством цитокиновых рецепторов I типа.


Таблица 1.2

Классификация рецепторов цитокинов

                      Число                                                           
  Название классов   внекле- Особенности строения            Цитокины                 
     рецепторов      точных                                                           
                     доменов                                                          
Класс I ---                  Наличие 4 цистеинов и           IL-2,3,4,5,6,7,9, EPO,   
гемопоэтиновые         2-7   последовательности аминокислот  TPO, GM-CSF, G-CSF,      
рецепторы                    Trp-Ser-X-Trp-Ser (WSXWS)       пролактин, гормон роста  
Класс II ---                                                                          
семейство рецепторов   1-2   Наличие 4 цистеинов             IFN, IL-10               
интерферона                                                                           
Класс III ---                Три рецептора объединены                                 
семейство рецепторов    1    в гомотример для взаимодействия Цитокины семейства       
фактора некроза              с тримером TNF                  TNF                      
опухолей                                                                              
Класс IV ---                 Внутриклеточная часть рецептора                          
семейство рецепторов    3    имеет сходство в строении и     IL-1, IL-18              
интерлейкина-1               механизмах передачи сигнала                              
                             с Toll рецепторами                                       
Суперсемейство               Общность строения с             M-CSF, c-kit, flt-3, EGF,
иммуноглобулиновых      5    рецепторами иммунной системы    PDGF                     
рецепторов                                                                            
                             Полипептидная цепь рецептора                             
Рецепторы хемокинов    Нет   7 раз пересекает клеточную      Хемокины                 
                             мембрану                                                 
Другие рецепторы        1    Различные типы рецепторов       IL-2, IL-15, TGF-Р       
цитокинов                                                                             

11