Роль ацетальдегида в механизмах чувствительности, толерантности и влечения к алкоголю

УДК 577.1:613.81

Пронько, П. С. Роль ацетальдегида в механизмах чувствительности, толерантности и влечения к алкоголю / П. С. Пронько. – 
Минск: Беларуская навука, 2016. – 281 с. – ISBN 978-985-08-1988-8.

В монографии проведен анализ роли наиболее токсичного метаболита 
этанола – ацетальдегида в патогенезе развития зависимости от алкоголя и механизмов органотоксичности этанола. Доказано участие систем метаболизма 
этанола и ацетальдегида в проявлении фенотипов высокого и низкого потребления этанола и различной врожденной чувствительности грызунов к острым эффектам этанола, значение ацетальдегида в формировании толерантности и метаболической адаптации организма к алкогольной интоксикации. 
Показано, что окисление этанола в слизистой оболочке толстого кишечника  
и прямой кишки приводит к накоплению ацетальдегида, кишечная микрофлора участвует в окислении этанола и локальной продукции ацетальдегида 
в просвете толстого кишечника, что приводит к повреждению слизистой и развитию компенсаторной гиперрегенерации. Описано использование новых методов диагностики злоупотребления алкоголем.
Монография предназначена для научных сотрудников, студентов, аспирантов, врачей, специалистов, работающих в области биохимии и наркологии.
Табл. 74. Ил. 32. Библиогр.: 563 назв. 

Р е ц е н з е н т ы:

доктор биологических наук, профессор В. У. Буко
доктор биологических наук, профессор С. М. Зиматкин

© Пронько П. С., 2016
© Оформление. РУП «Издательский 
дом «Беларуская навука», 2016

ISBN 978-985-08-1988-8

Посвящается 90-летию со дня рождения  
академика Юрия Михайловича Островского

ПРЕДИСЛОВИЕ

Злоупотребление алкоголем – один из ведущих рисков для 
здоровья человечества. По данным Всемирной организации 
здравоохранения (ВОЗ, 2010), алкоголь является причиной более 
чем 60 типов болезней и травм, приводящих к смерти приблизительно 2,5 млн человек каждый год, что составляет 4 % умерших во всем мире. Это количество превышает число людей, 
умерших от ВИЧ/СПИД или туберкулеза. Злоупотребление алкоголем является особенно фатальным для более молодых возрастных групп, поскольку алкоголь – это ведущий фактор риска 
смерти для мужчин в возрасте 15–39 лет. В зависимости от уровня и характера потребления алкоголя выделяют три основных 
механизма, прямо приводящих к болезням и травмам. Они 
включают токсические, метаболические и другие эффекты алкоголя на органы и ткани, состояние опьянения и зависимость от 
алкоголя. 
В Европе средний уровень потребления алкоголя более чем 
в два раза превышает глобальные средние величины, в 2009 г. 
он составил в Европейском союзе 12,5 л абсолютного алкоголя, 
включая 1,6 л неучтенного потребления. Европейское Медицинское Агентство сообщило, что в Европейском союзе в 2009 г.  
15 % мужчин выпивали более 60 г чистого алкоголя, что относит их в группу с высоким или очень высоким риском для здоровья, и 7,7 % женщин были на этом же уровне риска, употребляя более 40 г алкоголя в день. 
В Республике Беларусь сохраняется высокий уровень продаж алкоголя на душу населения (12,3 л), на диспансерном учете 

находится около 180 тыс. больных алкоголизмом по статистическим данным 2013 года. Алкоголь играет важную роль в смертности населения от внешних причин. Смертность от травм и отравлений алкоголем вышла на 3-е место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. В некоторых европейских 
странах смертность от цирроза печени находится на 4-м месте,  
в США на 8-м, а злоупотребление алкоголем – наиболее частая 
его причина. От 20 до 40 % больных в общеклинических стационарах госпитализируются в связи с последствиями злоупотребления алкоголем. 
К сожалению, за последние 50 лет только три препарата для 
лечения зависимости от алкоголя были разрешены к применению и достаточно широко использовались в наркологической 
клинике. Это – ингибитор альдегиддегидрогеназы дисульфидам, акампросат – функциональный антагонист глутамата и налтрексон – антагонист опиоидов. Налтрексон в таблетках и форме 
для инъекций оказывал положительное действие при лечении 
алкогольной зависимости, но размер эффекта был небольшим. 
Акампросат проявил умеренную эффективность при лечении 
алкогольной зависимости только в европейских исследованиях, 
в США испытания препарата не были успешными. 
В начале 70-х годов в США и Европе были начаты биомедицинские исследования алкоголизма, направленные на изучение 
метаболических эффектов алкогольной интоксикации, патогенеза зависимости от алкоголя, алкогольных поражений органов. 
Эти цели достигаются в результате разработки и изучения экспериментальных моделей на животных, поиска биохимических 
маркеров для оценки уровня потребления алкоголя, выявления 
биохимических и генетических маркеров предрасположенности 
к алкогольной зависимости и алкогольному поражению органов, 
разработки новых методов лечения. Разработка экспериментальных моделей на животных, моделирующих различные аспекты 
поведения, направленного на поиск алкоголя и элементов алкогольной зависимости, оказалась успешной. К ним относятся 
предпочтение этанола – базисное потребление, селективное разведение крыс с высоким добровольным потреблением алкоголя 

(линии АА – Финляндия, Р, HAD – США, sP – Италия, UChB – 
Чили), потребление, индуцированное зависимостью, алкоголь 
депривационный эффект, когда доступ к алкоголю сменяется 
вынужденной абстиненцией, возобновление потребления при 
действии факторов, которые усиливают влечение к алкоголю 
или вызывают срыв. Использование моделей на животных позволило доказать, что в процессы развития и поддержания зависимости от алкоголя вовлечены нейротрансмиттеры, которые 
модулируют системы подкрепления, награды, мотивации и те, 
которые приводят к развитию алкогольной абстиненции. Эти 
нейротрансмиттеры включают гамма-аминомасляную кислоту, 
глутамат, эндогенные опиоиды, серотонин, дофамин, норадреналин. Экспериментальные исследования, выполненные в последние годы, выявили новые мишени для фармакологических 
воздействий, это: каннабиноидный CB1 рецептор, рецепторы, 
модулирующие глутаматэргическую передачу, рецепторы связанных со стрессом нейропептидов. 
Научно-исследовательские учреждения также играют ключевую роль в глобальной стратегии ВОЗ сокращения вредного 
употребления алкоголя, обеспечивая дополнительные фактические данные для практических действий и распространяя их 
среди работников здравоохранения и среди населения в целом. 
Сотрудничающие центры ВОЗ играют важную роль в поддержке реализации и оценки глобальной стратегии. 
В Отделе регуляции обмена веществ АН БССР по инициативе академика Ю. М. Островского с 1973 года были начаты исследования в области биохимии алкоголизма, которые были продолжены в Институте биохимии НАН Беларуси. Пионерский 
подход Ю. М. Островского заключался в том, что, когда начиналось изучение биомедицинских (биологических) аспектов этой 
проблемы в Институте, алкоголизм считался социальным заболеванием, не имеющим биологической основы. Под руководством 
Ю. М. Островского изучались особенности обмена веществ, которые предрасполагают к употреблению алкоголя, лежат в основе различной чувствительности к его эффектам, метаболические 
последствия употребления этанола, новые методы коррекции 

нарушений метаболизма и лечения алкогольной патологии. Академиком Ю. М. Островским была обоснована оригинальная концепция о решающей роли особенностей обмена двууглеродных 
соединений в формировании алкогольной мотивации. 
В настоящее время проблемы алкоголизма продолжают изучаться в Институте биохимии биологически активных соединений НАН Беларуси, они направлены на выяснение молекулярных механизмов патогенеза развития зависимости от алкоголя  
и механизмов органотоксичности этанола, разработку новых методов профилактики и лечения зависимости от алкоголя. С использованием экспериментальных моделей изучаются патогенетические механизмы возникновения алкогольных стеатогепатитов, а также развития фиброгенеза и фибролиза в печени 
животных. Ведется поиск и разработка новых биохимических 
маркеров алкоголизма и злоупотребления алкоголем. Данная 
монография отражает результаты одного из направлений исследований, проводимых в Институте. 
Автор глубоко признателен академику Ю. М. Островскому 
за помощь в выборе направления исследований и доктору биологических наук, профессору В. В. Лелевичу за консультации по 
трактовке результатов и при оформлении ряда публикаций, сердечно благодарит коллег биохимиков, кандидатов биологических 
наук Л. Р. Бардину, В. И. Сатановскую, Т. И. Хомич, А. Б. Кузьмич за плодотворное участие в экспериментах и обсуждение результатов, которые легли в основу данной книги, а также доктора биологических наук, профессора, специалиста в области 
гистологии и наркологии С. М. Зиматкина за сотрудничество 
при выполнении некоторых экспериментов и высококвалифицированную помощь.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

 
ААС 
– алкогольный абстинентный синдром
 
АДГ 
– алкогольдегидрогеназа
 
АлТ 
– аланинаминотрансфераза
 
АльДГ 
– альдегиддегидрогеназа
 
АсТ 
– аспартатаминотрансфераза
 
в/ж 
– внутрижелудочно
 
ГГТ 
– гамма-глутамилтрансфераза
 
β-ГА 
– β-гексозаминидаза
 
ДНК 
– дезоксирибонуклеиновая кислота

 
ЖКТ 
– желудочно-кишечный тракт
 
ЛВП 
– липопротеины высокой плотности
 
МЭОС 
– микросомальная этанолокисляющая система
 
ПН-АДГ – пиразолнечувствительная алкогольдегидрогеназа
 
СКО 
– средний корпускулярный объем эритроцитов
 
УДТ 
– углевододефицитный трансферрин
 
ЭДТА 
– этилендиаминтетрауксусная кислота
 
АА 
– линия крыс Алко алкогольная (Alko Alcohol)
 
ANA 
– линия крыс Алко неалкогольная (Alko Non Alcohol)
 
AUC 
– плошадь под кривой концентрация–время
 
AUMC 
– площадь под кривой время–концентрация–время
 
Cо 
– концентрация в нулевое время
 
CL 
– общий клиренс
 
ЕЕR 
– скорость элиминации этанола из крови

Ke 
– констанция элиминации
 
MRT 
– cреднее время удержания
 
NAD 
– никотинамидадениндинуклеотид окисленный
 
NADН 
– никотинамидадениндинуклеотид восстановленный
 
NADPН – никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленный
 
NAT 
– N-ацетилтрансфераза
 
T1/2 
– период полувыведения
 
V 
– кажущийся объем распределения

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время в большинстве стран мира этанол является наиболее часто употребляемым фармакологически активным соединением, влияющим на настроение и поведение, вызывающим физическую зависимость. Злоупотребление алкоголем 
является существенным фактором глобального бремени болезней и третьим ведущим фактором риска, вызывающим преждевременные случаи смерти и инвалидности в мире. По данным 
ВОЗ, в 2004 г. на употребление алкоголя с вредными последствиями пришлось 3,8 % всех случаев смерти в мире и 4,5 % 
глобального бремени болезней, измеряемого в количестве утраченных лет жизни с поправкой на инвалидность. Выяснение механизмов действия этанола на организм и патогенеза алкогольной зависимости остается актуальной медико-биологической 
проблемой в связи с неэффективностью лечения, многочисленными отрицательными медицинскими, социальными и экономическими последствиями, которые порождает злоупотребление алкоголем [4, 34, 386].
Окисление этанола в организме сопровождается патологическими изменениями в обмене углеводов, липидов, нуклеиновых 
кислот, белков, нейромедиаторов и гормонов, активацией свободнорадикальных процессов в тканях, которые приводят к нарушению функции и поражению органов и систем [36, 66, 109, 
173, 347, 349]. С действием наиболее токсичного метаболита этанола – ацетальдегида, также связывают развитие метаболических, фармакологических и поведенческих эффектов алкогольной интоксикации [227, 274]. Ацетальдегид образует аддукты  
с белками, нуклеиновыми кислотами, вмешивается в энергети

ческий обмен, нарушает функционирование клеток. Ему отводят важную роль в патогенезе алкогольного поражения органов, 
в частности, печени и мозга [169, 235, 274, 347, 349]. Однако биохимические механизмы действия ацетальдегида до настоящего 
времени окончательно не установлены. Методические затруднения при определении уровня ацетальдегида в присутствии этанола преодолены только в последние годы, поэтому возникает 
необходимость пересмотра полученных ранее данных о концентрациях ацетальдегида в крови и тканях при алкогольной интоксикации [226, 227].
Метаболизм этанола осуществляется преимущественно в печени, но в последнее десятилетие установлено, что окисление 
этанола может происходить и в желудочно-кишечном тракте. 
Возможность локального образования ацетальдегида в слизистой оболочке этих органов ставит вопрос о его роли в механизмах органотоксичности этанола и участии в процессах канцерогенеза, поскольку рак пищевода и прямой кишки значительно 
чаще встречается у алкоголиков [153, 348, 468].
Продемонстрировано, что модели добровольного потребления (предпочтения) этанола на животных являются информативными при изучении механизмов поведения, направленного 
на поиск и потребление алкоголя, и алкоголизма у людей [5, 17, 
48, 248, 340]. Ацетальдегид, образовавшийся в печени при окислении этанола, играет важную роль в регуляции его потребления у человека и экспериментальных животных [128, 227, 308, 
340]. Однако непосредственные механизмы аверсивного действия 
ацетальдегида до настоящего времени не раскрыты [227, 340].
В связи с тем, что выдвинута гипотеза [66] о важной роли 
эндогенных этанола и ацетальдегида в регуляции добровольного потребления алкоголя у экспериментальных животных [66], 
представляется актуальным изучение путей образования и элиминации этих соединений в организме и их взаимосвязи со злоупотреблением алкоголя у людей.
Изначальная чувствительность к эффектам острой алкогольной интоксикации может определять у человека и экспериментальных животных развитие толерантности к действию этанола, 

уровень его потребления и выраженность алкогольной патологии при длительном злоупотреблении [17, 340, 473]. Экспериментальной моделью для изучения механизмов индивидуаль ной 
чувствительности организма к алкоголю являются животные, 
отличающиеся по продолжительности этанол-индуцированного 
сна [16, 201]. В развитии толерантности к эффектам этанола существенную роль играет индукция печеночных ферментов, окисляющих этанол (МЭОС, АДГ). Значение ацетальдегида в проявлении гипнотического действия этанола и в развитии толерантности к нему не выяснено. 
Таким образом, выяснение роли ацетальдегида в механизмах 
действия этанола и адаптации организма к алкогольной интоксикации является актуальной научной проблемой. Изучение 
особенностей метаболизма этанола и ацетальдегида, активности 
соответствующих ферментных систем при формировании и развитии влечения к алкоголю, толерантности и абстиненции, а также диагностической эффективности использования активности 
этанолметаболизирующих систем в крови больных с алкогольной зависимостью расширит представления о механизмах патогенеза алкоголизма, будет способствовать оптимизации диагностики и лечения данной патологии.