Ирина Корбут
Елена Барановская

Маркеры инфекций в оценке перинатального риска

Ирина Корбут
Елена Барановская







          Маркеры инфекций в оценке перинатального риска

научная монография





















LAP LAMBERT Academic Publishing

Impressum / Выходные данные
Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek: Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet uber http://dnb.d-nb.de abrufbar.
Alle in diesem Buch genannten Marken und Produktnamen unterliegen warenzeichen-, marken- oder patentrechtlichem Schutz bzw. sind Warenzeichen oder eingetragene Warenzeichen der jeweiligen Inhaber. Die Wiedergabe von Marken, Produktnamen, Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen u.s.w. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden durften.

Библиографическая информация, изданная Немецкой Национальной Библиотекой. Немецкая Национальная Библиотека включает данную публикацию в Немецкий Книжный Каталог; с подробными библиографическими данными можно ознакомиться в Интернете по адресу http://dnb.d-nb.de.
Любые названия марок и брендов, упомянутые в этой книге, принадлежат торговой марке, бренду или запатентованы и являются брендами соответствующих правообладателей. Использование названий брендов, названий товаров, торговых марок, описаний товаров, общих имён, и т.д. даже без точного упоминания в этой работе не является основанием того, что данные названия можно считать незарегистрированными под каким-либо брендом и не защищены законом о брендах и их можно использовать всем без ограничений.

Coverbild / Изображение на обложке предоставлено: www.ingimage.com

Verlag / Издатель:
LAP LAMBERT Academic Publishing
ist ein Imprint der/ является торговой маркой
OmniScriptum GmbH & Co. KG
Heinrich-Bocking-Str. 6-8, 66121 Saarbrucken, Deutschland / Германия
Email / электронная почта: info@lap-publishing.com

Herstellung: siehe letzte Seite/
Haпечатано: см. последнюю страницу
ISBN: 978-3-659-16389-0

Zugl./Утверд.: Gomel, Gomel State Medical University, Diss., 201 3

Copyright/АВТОРСКОЕ ПРАВО © 2014 OmniScriptum GmbH & Co. KG
Alle Rechte vorbehalten. / Все права защищены. Saarbrucken 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ




ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ............................. 2
ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ВНУТРИУТРОБНОЙ ИНФЕКЦИИ И ФАКТОРАХ ПЕРИНАТАЛЬНОГО РИСКА ..................................... 3
1.1 Роль внутриутробной инфекции в возникновении осложнений беременности и родов, патологии плода и плаценты          3
1.2 Многоводие как фактор риска перинатальных потерь     7
1.3 Уровни формализированных показателей эндотоксикоза, лактоферрина и клинически значимых цитокинов при воздействии инфекционного агента                                      10
1.4 Беременность высокого перинатального риска            15
1.5 Резервы снижения перинатальной инфекционной заболеваемости и смертности                                              18
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..............      21
2.1 Группы обследованных................................. 21
2.2 Общеклиническое обследование......................... ²²
2.3 Выявление факторов перинатального риска.............. ²²
2.4 Оценка состояния плода и новорожденного.............. ²³
2.5 Определение показателей эндогенной интоксикации.      ²³
2.6 Выявление маркеров инфекций.......................... ²⁵
2.7 Определение содержания медиаторов воспаления....      ²⁶
2.8 Морфологическое исследование последов...              ²⁷
2.9 Методы статистического анализа полученных результатов ²⁷
ГЛАВА 3 ФАКТОРЫ ПЕРИНАТАЛЬНОГО РИСКА И
ИНФЕКЦИОННАЯ ПАТОЛОГИЯ БЕРЕМЕННЫХ И РОЖЕНИЦ...           29
3.1 Частота и структура факторов перинатального риска у беременных 29 3.2 Течение беременности и родов у женщин повышенного перинатального риска при многоводии.                      41
3.3 Перенесенные инфекционно-воспалительные заболевания и осложнения беременности и родов у обследованных женщин.   47
ГЛАВА 4 ИММУННЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ВЫСОКОГО ПЕРИНАТАЛЬНОГО РИСКА                                      52
4.1 Показатели эндотоксикоза и факторы иммунной защиты    ⁵²
4.2 Морфологическая характеристика плаценты               ⁶¹
4.3 Состояние здоровья детей, рожденных женщинами группы ⁶⁶ высокого перинатального риска

ГЛАВА 5 ИНФЕКЦИОННЫЕ ФАКТОРЫ И ПЕРИНАТАЛЬНЫЙ

РИСК                                           74

5.1 Значение виремии у беременных высокого перинатального риска
5.2 Клиническое значение маркеров хламидийной инфекции в перинатальном периоде
5.3 Маркеры воспаления при преждевременном разрыве амниотических мембран ...
5.4 Роль факторов иммунной защиты при воспалительных изменениях плаценты
5.5 Значение инфекционных факторов в оценке перинатального риска ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................................
Список использованных источников.............

74

78

83

89
98

104
107

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ


АЖ
ВУИ
ГПИ
ИАЖ
ИФА
КПК
ЛИИ
ОВ
ОРИ
ПЦР
УЗИ
EBV
CI
Chl.trachomatis
CMV
HHV6
IF-a и у
Ig А,М, G
Il-1a
I1-1P
LR
OR
RA- I1-1P
TNF-a

      амниотическая жидкость внутриутробная инфекция гематологический показатель интоксикации индекс амниотической жидкости иммуноферментный анализ
      коэффициент перинатальной контагиозности лейкоцитарный индекс интоксикации околоплодные воды
      острые респираторные инфекции полимеразная цепная реакция ультразвуковое исследование Эбштейн-Барр вирус доверительный интервал хламидия трахоматис цитомегаловирус вирус простого герпеса 6 типа альфа- и гамма-интерферон иммуноглобулины классов А,М, G интерлейкин-1 альфа интерлейкин-1 бета отношение правдоподобия отношение шансов
      рецепторный антагонист интерлейкина-1 бета фактор некроза опухоли-альфа

2

ГЛАВА 1
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ВНУТРИУТРОБНОЙ ИНФЕКЦИИ И ФАКТОРАХ
    ПЕРИНАТАЛЬНОГО РИСКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)


            1.1      Роль внутриутробной инфекции в возникновении осложнений беременности и родов, патологии плода и плаценты


    Врожденная инфекция (внутриутробная инфекция, ВУИ) - одна из важнейших медико-социальных проблем современного акушерства и перинатологии. Это связано с высоким уровнем инфекционной заболеваемости беременных, рожениц, родильниц, обусловливающей поражение плодов и новорожденных. Источником инфекции является организм матери, а проявления у плода и новорожденного разнообразны: пиодермия, отит, конъюнктивит, гепатит, ринит, сепсис [2,4,8,9, 22,23,26,33,49,58,63,90]. В течение последних лет сохраняется высокая заболеваемость новорожденных, которая в 2011 г. составила 207,3 на 1 000 новорожденных, для сравнения в 2000 г.- 190,4%о [Барсуков А.Н., 2012 г.]. Основное место в структуре заболеваемости младенцев занимает асфиксия - 19,3%, затем СДР - 9,2%, врожденные аномалии - 7,3%, специфические инфекции - 4,5%, врожденная пневмония - 4,4%. Продолжает расти заболеваемость, но при этом снижается смертность от врожденных пневмоний, инфекций, аномалий развития. По данным РНПЦ «Мать и дитя», уровень заболеваемости новорожденных инфекциями, специфичными для перинатального периода увеличилась с 6,7%о в 2002 г до 14,1%о в 2009 г [Т.В. Гнедько, 2010 г]. Частота ВУИ среди детей, рожденных женщинами группы высокого инфекционного риска ещё выше - от 27,4% до 65%, а смертность - 11-45% [18,28]. В структуре смертности новорожденных 23% составляют гипоксия и асфиксия в родах, 22% -врожденная пневмония и 19% - перинатальные инфекции, а в Научном Центре акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова (г. Москва) в 2007 г. инфекционный генез перинатальных потерь был подтвержден в 30,7% случаев [12,47]. Уровень ранней неонатальной заболеваемости и смертности составляет от 5,3% до 27,4%, мертворождение -16,8% [77, 78].
    Факторами риска развития инфекций перинатального периода являются мертворождения и невынашивание в анамнезе, рождение детей с множественными пороками развития, патология во время настоящей беременности и родов (угроза прерывания беременности, многоводие, приращение, преждевременная отслойка плаценты); заболевания мочеполовой 3

системы у матери, острые инфекции во время беременности [4,8,30,35,77]. К факторам риска развития инфекции в родах относят отягощенный акушерский анамнез, хронические очаги инфекции мочеполовой сферы у матери, длительный, безводный период, многоводие, наличие околоплодных вод с запахом, лихорадка у матери до родов, в родах или сразу после родов, недоношенность, акушерские пособия в родах, рождение ребенка в асфиксии [77,80,81]. Сочетание перенесенных инфекционных заболеваний, осложненное течение гестационного периода, способствуют реализации ВУИ и обусловливают высокую частоту оперативного родоразрешения и воспалительных осложнений [32,52,58,69,77,].
      Возбудителями ВУИ являются хламидии, стафилококки, стрептококки, листерии, трепонемы, токсоплазмы, грибы рода Candida, вирусы краснухи, простого герпеса, цитомегаловирус [43,51,55]. В настоящее время спектр и характер инфекционных заболеваний изменился в сторону существенного увеличения доли оппортунистических возбудителей [5,22,26,49], среди которых важное место принадлежит герпес-вирусам, заболеваемость которыми возрастает из года в год. Европейское региональное бюро ВОЗ относит герпес-и цитомегаловирусную инфекции в группу болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии [6,25,31,44,50,78].
      Интенсивное размножение микроорганизмов во влагалище и в цервикальном канале приводит к их проникновению в полость матки и колонизации в базальном слое децидуальной оболочки [4,11,32,33,37]. Далее возбудитель может попасть в кровеносные сосуды (развивается васкулит) или в амнитическую полость. Установлено, что околоплодные воды (ОВ) также могут быть патогенетическим звеном в механизме заражения плода. Амниотическая жидкость (АЖ) обладает антимикробным действием, но против условно-патогенных микроорганизмов местные антибактериальные механизмы неэффективны. Хемотаксины бактерий способствуют миграции в ОВ нейтрофилов из сосудов плаценты и из крови межворсинчатого пространства, выделяют фосфолипазу, способствующую метаболизму арахидоновой кислоты в простагландины Е2 и F2a. АЖ, в которой накопились условно-патогенные микроорганизмы становится инфекционной средой для плода, заражающегося при заглатывании или аспирации вод, а также при прохождении по родовым путям. Это восходящий путь инфицирования, характерный для условнопатогенных бактерий, хламидий, микоплазм, вируса простого герпеса, грибов рода Candida. Гематогенный путь инфицирования, когда очаги инфекции локализуются в экстрагенитально или в миометрии характерен для сифилиса, токсоплазмоза и всех врожденных вирусных инфекций [32,35,36,37,42,49,50,55,56,57,63,65,68,69]. Гематогенно проникший к эмбриону и плоду возбудитель, оседая в организме, вызывает воспаление. У эмбрионов 4

присутствует только альтеративный компонент, отсутствие реакции фибробластов; у плода в раннем фетальном периоде - имеются альтеративный и пролиферативный компоненты, возможность развития склероза; у плода в поздний фетальный период - характерно развитие 3-х компонентов воспалительной реакции - альтеративного, пролиферативного и сосудистого, но нет плазматической реакции [147,152]. За счет активизации при ВУИ синтеза иммуноглобулинов классов IgG, IgM и IgA, возможно образование и оседание в сосудах иммунных комплексов, которые повреждают ткани, в первую очередь мозг, что проявляется энцефалопатиями и энцефалитами (типичное проявление внутриутробных инфекций). Риск инфицирования плода может быть высоким даже при невысокой частоте встречаемости отдельных возбудителей у беременных. Для плода особенно опасны возбудители инфекционных заболеваний, с которыми мать впервые встретилась во время беременности, так как в этот период первичный иммунный ответ снижен, тогда как вторичный -нормален. В то же время, установлены коэффициенты перинатальной контагиозности (КПК) [46]. Наибольшие уровни КПК определены при хронических воспалительных заболеваниях половых органов и связаны с отягощенным анамнезом и патологическим течением беременности и родов. Реализация ВУИ в инфекционный процесс отмечается у 1,7% новорожденных от здоровых матерей, у 8,6% детей от женщин с хроническими очагами инфекции и у 21,8% детей от женщин с поздним гестозом [60,66,82].
     Считается, что воздействие различных вирусов на ранних этапах внутриутробного развития может приводить к нарушению механизмов генетического контроля за ходом эмбриогенеза в нервной ткани, индуцируя хромосомные и метаболические нарушения в тканях плода, то есть обладать мутогенным и тератогенным эффектом. При рецидиве инфекционного заболевания в III триместре беременности проявления ВУИ реализуются в первые три дня раннего неонатального периода и характеризуются яркой клиникой. Обострение инфекции в I-II триместрах гестации сочетается с дизадаптацией новорожденного к внеутробному существованию, более поздним проявлениям инфекции, с длительным вялоткущим её течением и иммунодефицитным состоянием организма [38,41,54,158].
     Клиническая или субклиническая внутриматочная инфекция [Riegel, 1982] является причиной преждевременного разрыва плодных оболочек (с излитием околоплодных вод до начала регулярной родовой деятельности), происходящего в 4-12% всех родов [Toth et al.,1988; Creasy, 1991]. Под действием самого возбудителя (обычно Р-гемолитических стрептококков группы В, анаэробов, E.coli, коагулазанегативных стафилококков) или медиаторов воспаления в       макрофагах,  моноцитах,   Т-лимфоцитах
активизируется синтез и высвобождение цитокинов [39,50,53]. Эти молекулы 5

действуют по пара- или аутокринному типу и индуцируют синтез простагландинов, участвующих в активации родовой деятельности.
      Исследованиями Лозовской Л. С. (1995 г.) и Мухитдинова 3. А. (1991 г.) установлена связь внутриутробной инфекции, вызванной энтеровирусами, вирусом простого герпеса, цитомегаловирусом, вирусом гриппа, с наличием в анамнезе матери хронических заболеваний (74,3 %), самопроизвольных абортов и мертворождений (62,2 %) [49]. Такие осложнения беременности как угроза прерывания (75,0 %), гестоз (80,2 %), обострение хронической патологии (88,9%), также ассоциированы с инфекционной патологией.
      Во многих исследованиях была показана связь герпетической и цитомегаловирусной инфекций с неразвивающейся беременностью, самопроизвольными выкидышами, преждевременными родами, хронической плацентарной недостаточностью, а также антенатальной гибелью и пороками развития      плода,       рождением ребенка в асфиксии
[71,78,79,83,84,85,86,108,117,138,152,158]. Высок риск инфицирования вирусом простого герпеса при наличии в анамнезе матерей хронического вульвовагинита, эндоцервицита, рецидивирующей псевдоэрозии и вялотекущего эндометрита [61]. Доказана роль внутриутробной цитомегалии или краснухи в развитии врожденного нефротического синдрома; парагриппа -хронического нефрита и т. д. Риск инфицирования плода и новорожденного различными возбудителями зависит от формы инфекции у женщины, типа возбудителя, сопутствующей патологии и колеблется от 0,01 до 75% [71,108,127].
      В исследованиях Н.В. Мишиной (1992) отмечается, что при наличии в материнском анамнезе ОР3 частота обнаружения у детей различных вирусных антигенов была достоверно выше, чем в контрольной группе. Э. А. Хелленов (1991, 1994) в своих работах также подтверждает, что к показателям высокого риска развития врожденных вирусных инфекций относятся наличие в анамнезе у матери самопроизвольных выкидышей, мертворождений, хронических заболеваний с обострением их во время беременности, а также осложненное течение беременности на фоне угрозы прерывания беременности, гестоза, инфекции мочевыводящих путей, ОРВИ. У детей, родившихся от женщин с указанной патологией, энтеровирусная инфекция была диагностирована в 43,7% - 78,3% случаев. А среди новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию плода, врожденная Коксаки-вирусная инфекция была подтверждена в 90,3% случаев.
      У пациенток, родивших детей с признаками бактериальных ВУИ, более чем в 60-65 % случаев диагностируется бактериальный вагиноз или кандидозный вульвовагинит, т.к. при нарушении биоценоза влагалища облегчается инфицирование плодного яйца.
6

     Инфицирование плода может приводить к возникновению генерализованной внутриутробной инфекции или к персистированию возбудителя в организме с формированием медленных, латентных инфекций, играющих патогенетическую роль в развитии хронических заболеваний легких, почек, печени, ревматизма, сахарного диабета, поражений нервной системы и др. [80,136,139,140].
     В диагностике инфекций перинатального периода используют ультразвуковые маркеры внутриутробного инфицирования: утолщение и преждевременное созревание плаценты, много- и маловодие, гиперэфогенная взвесь в околоплодных водах и др. [19,21,44,52]
     Наличие в организме беременной очага инфекции не свидетельствует о ВУИ, но в свою очередь, является фактором риска возникновения патологических состояний плода и новорожденного. Риск рождения ребенка с клиническими признаками ВУИ во многом определяется путем инфицирования и степенью выраженности воспалительных реакций в последе [49]. Ранняя диагностика и лечение сепсиса у новорожденных важны для предотвращения тяжелых осложнений, для чего необходимо использовать максимально быстрые и специфичные тесты. Это предполагает сопоставление клинических данных, которые стерты и неспецифичны, с результатами гематологических и серологических тестов.


            1.2         Многоводие как фактор риска перинатальных потерь


     Синдрому «инфекции околоплодных вод» отводится важная роль в патогенезе инфекций перинатального периода. Одно из клинических проявлений врожденной инфекции - многоводие, акушерская патология, связанная с избыточным накоплением в амниотической полости околоплодных вод [19,42,64,70,113]. В норме количество ОВ в конце беременности составляет 0,5 - 1,5 л. [71,88,115,122,131,144,145]. В настоящее время разрабатываются специальные таблицы (номограммы) по определению количества ОВ при УЗИ в зависимости от срока гестации для точной полуколичественной диагностики многоводия и маловодия.
     Многоводие возникает при:
- многоплодной беременности - когда развивается фето-фетальная трансфузия (у одного близнеца наблюдается многоводие, у второго - маловодие);
- аномалиях развития плода: атрезиях пищевода, атрезиях кишечника, агенезиях трахеи и т.д.;



7

- аномалиях развития нервной системы плода и нейромышечных заболеваниях, приводящих к нарушению глотательных движений плода;
- внутриутробной инфекции (бактериальной, вирусной или смешанной);
- сахарном диабете у матери;
- хромосомных аномалиях (наиболее часто, трисомии по 13, 18 и 21 парам хромосом);
- резус-сенсибилизации;
- отсутствии диагностированной причины (неуточненного генеза или идиопатическое).
     По клиническому течению многоводие бывает острым, развивающимся во II триместре беременности и сопровождающимся выраженными клиническими симптомами (общее недомогание, тяжесть в животе и пояснице, одышка и нарушение сердечной деятельности), и хроническим, возникающим в III триместре и при котором имеется постепенная адаптация организма беременной к медленному накоплению ОВ. Острое многоводие, развивающееся во II триместре беременности, часто наблюдается при инфекции, вызванной вирусами (цитомегаловирус, вирус простого герпеса, энтеровирусы) [81,87,88,107,131,133,138,149]. По данным Научного Центра Акушерства и Гинекологии РАМН за 1997-2001 гг частота многоводия инфекционного генеза составляет 3,3%, а среди беременных с диагностированной бактериальной и/или вирусной инфекцией - 10,4%. Возбудители размножаются, продукты их жизнедеятельности накапливаются в ОВ, что клинически проявляется синдромом «инфекции околоплодных вод», который включает в себя многоводие, гипоксию и гипотрофию плода, отечный синдром, увеличение у плода печени и селезенки, гипербилирубинемию, угрозу прерывания беременности [64,65,83,84]. Не исключается бессимптомная колонизация околоплодных вод различными микроорганизмами (асимптомный хориоамнионит). При этом признаки воспаления отсутствуют, а наблюдается только угроза преждевременных родов, не поддающаяся терапии токолитиками. В случаях, когда обследование не выявляет у беременной возбудителей (токсоплазма, цитомегаловирус и др.), а у новорожденного отсутствуют признаки внутриутробного инфицирования, избыточное накопление ОВ связывают с оппортунистической инфекцией.
     В III триместре беременности хроническое многоводие сопровождается изменением гуморального звена иммунитета у беременных, что выражается в снижении содержания иммуноглобулинов класса А и G, лизоцима в сыворотке крови, увеличении содержания циркулирующих иммунных комплексов [13,26,51,56]. В ОВ отмечается снижение IgG и повышение IgA [158]. Уменьшение уровня IgG, проникающего в околоплодные воды от матери, подтверждает угнетение гуморального иммунитета у беременных с 8