Александр Березин

Биологические маркеры аритмий и внезапной сердечной смерти Часть 2

Александр Березин








Биологические маркеры аритмий и внезапной сердечной смерти Часть 2

       Клиническое и прогностическое значение биологических маркеров в стратификации пациентов с риском фатальных аритмий


















LAP LAMBERT Academic Publishing

Impressum / Выходные данные
Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek: Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet uber http://dnb.d-nb.de abrufbar.
Alle in diesem Buch genannten Marken und Produktnamen unterliegen warenzeichen-, marken- oder patentrechtlichem Schutz bzw. sind Warenzeichen oder eingetragene Warenzeichen der jeweiligen Inhaber. Die Wiedergabe von Marken, Produktnamen, Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen u.s.w. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden durften.

Библиографическая информация, изданная Немецкой Национальной Библиотекой. Немецкая Национальная Библиотека включает данную публикацию в Немецкий Книжный Каталог; с подробными библиографическими данными можно ознакомиться в Интернете по адресу http://dnb.d-nb.de.
Любые названия марок и брендов, упомянутые в этой книге, принадлежат торговой марке, бренду или запатентованы и являются брендами соответствующих правообладателей. Использование названий брендов, названий товаров, торговых марок, описаний товаров, общих имён, и т.д. даже без точного упоминания в этой работе не является основанием того, что данные названия можно считать незарегистрированными под каким-либо брендом и не защищены законом о брендах и их можно использовать всем без ограничений.

Coverbild / Изображение на обложке предоставлено: www.ingimage.com

Verlag / Издатель:
LAP LAMBERT Academic Publishing
ist ein Imprint der/ является торговой маркой
OmniScriptum GmbH & Co. KG
Heinrich-Bocking-Str. 6-8, 66121 Saarbrucken, Deutschland / Германия
Email / электронная почта: info@lap-publishing.com

Herstellung: siehe letzte Seite/
Haпечатано: см. последнюю страницу
ISBN: 978-3-659-67429-7


Copyright/АВТОРСКОЕ ПРАВО © 2015 OmniScriptum GmbH & Co. KG
Alle Rechte vorbehalten. / Все права защищены. Saarbrucken 201 5

Содержание

Введение                                                          2
1. Основные патофизиологические механизмы формирования нарушений сердечного ритма                                                  4
2. Дефиниция электрофизиологического кардиального ремоделирования 7
3. Биологические маркеры внезапной сердечной смерти, нарушений сердечного ритма и проводимости                                   9
3.1 Маркеры нейрогуморальной активации                           10
3.2 Маркеры провоспалительной активации                          16
3.3 Маркеры оксидантного стресса и митохондриального повреждения.34
3.4  Маркеры биомеханического стресса                            38
3.5 Маркеры кардиометаболического риска                          50
3.6 . Маркеры миокардиального фиброза                            53
3.7 . Маркеры дисфункции эндотелия                               61
4. Генетические маркеры аритмической смерти и нарушений внутрисердечной проводимости                                     66
Заключение                                                       83
Список использованной литературы                                 84
Список использованных сокращений                                137

1

        Введение


     Нарушения ритма сердца (НРС) рассматриваются в качестве ведущей причины возникновения внезапной сердечной смерти (ВСС) (Myerburg R., Castellanos A., 2006; Mountantonakis S., Deo R., 2010; Chen S.F., Yabumoto K., Haywood L.J., 2010). Ассоциация последней с суправентрикулярными и вентрикулярными формами НРС тесно зависит от этиологической принадлежности детектируемого кардиоваскулярного заболевания, наличия сопутствующей сердечной недостаточности (СН), особенно связанной с систолической дисфункций ЛЖ, а также дисфункции клапанного и хордального аппаратов, дополнительных факторов кардиоваскулярного и метаболического риска, генетической предрасположенности и многих других причин (Chen S.F., Yabumoto K., Haywood L.J, 2010; .Epstein A.E., Dimarco J.P., Ellenbogen K.A. et al., 2008; Kusmirek S.L., Gold M.R., 2007; Buxton A.E., Lee K.L., Hafley G.E. et al. , 2007; Moss A.J., 2005; Huikuri H.V., Tapanainen J.M., Lindgren K. et al., 2003; Lopera G., Huikuri H.V., Makikallio T.H., Castellanos A., Myerburg R.J., 2000; Kjekshus J., 1990). Современная стратификация пациентов в группы высокого риска возникновения ВСС основана на идентификации маркеров трех основных групп, в той или иной мере характеризующих структурное и электрофизиологическое ремоделирование миокарда, а также состояние регуляции сердечного ритма (рис. 1.1). Постулируется, что взаимоотношения между ними определяется более тонкими молекулярными механизмами, вовлекаемыми в патологический процесс. В свою очередь, напряженность последних можно оценить с помощью различных биологических маркеров, отражающих выраженность нейрогуморальной и провоспалительной активации, интенсивность прооксидантного и биомеханического            стресса,
атеротромботический и кардиометаболический риск, а также возможное ишемическое/реперфузионное поражение миокарда и генетическую предрасположенность. Кроме того, необходимо отметить, что многие из выше перечисленных факторов подвергаются модуляции этиологической 2

причиной заболевания, генетическими, этническими, возрастными и гендерными особенностями (Mountantonakis S., Deo R., 2010).
Рисунок 1.1
Современная стратификация пациентов в группы высокого риска возникновения внезапной сердечной смерти (модифицировано из работ Wilson L.D., Rosenbaum D.S., 2007; Salerno-Uriarte J.A., De Ferrari G.M. et al., 2007; Zrenner B. et al., 2001; Kusmirek S.L., Gold M.R., 2007; Huikuri H.V., Tapanainen J.M., Lindgren K. et al., 2003; Lopera G., Huikuri H.V., Makikallio T.H., et al., 2000; Buxton A.E., Lee K.L., Hafley G.E. et al., 2007; Buxton A.E., Lee K.L., DiCarlo L. et al., 2000; Verrier R.L., Antzelevitch C., 2004; Schwartz
  P.J., Vanoli E., Stramba-Badiale M., et al., 1988; Epstein A.E., Dimarco J.P.,

Ellenbogen K.A. et al., 2008).

Маркеры провоспалительной активации

Маркеры          Маркеры          Маркеры     
оксидантного нейрогуморальной биомеханического

стресса          активации             стресса

Маркеры миокардиального повреждения

Маркеры                Маркеры
кардиомегаболического атеротромботического риска                          риска

Генетические маркеры

   Характер структурного               Характер               Состояние регуляции   
  ремоделирования сердца       электрофизиологического         сердечного ритма     
                                ремоделирования сердца                              
   ГЛЖ, размеры полостей        Частота эктопической       Вариабельность сердечного
    сердца, сферическая       активности, неустойчивая      ритма, барорецепторная  
конфигурация полости ЛЖ, ФВ вентрикулярная тахиаритмия,        чувствительность     
 ЛЖ, MR, наличие локальной    ФП/ТП, продолжительность                              
контрактильной дисфункции,  интервала QT и QTc дисперсия                            
      межжелудочковая         интервалов QT расширение                              
   диссинхрония, тромбоз     комплекса QRS, альтернация                             
      полостей сердца             зубцов Т на ЭКГ                                   
                                                                                    
                                                                                    
                           ВНЕЗАПНАЯ СЕРДЕЧНАЯ СМЕРТЬ                                

     В то же время, необходимо принять во внимание, что различия между структурным и, так называемым, электрофизиологическом ремоделировании, очень относительны (Verheule S. et al., 2003; Spach M.S., Boineau J.P., 1997). Фактически, речь идет о двух сторонах одного и того же процесса (Van

3

Wagoner D.R., 2004). Первоначально, структурно-функциональное ремоделирование сердца как термин получил широкое распространение при описании нарушений цитоархитектоники и пространственной конфигурации полости ЛЖ у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, а в последующем был распространен на любые изменения соотношения конфигураций полостей и контрактильной/релаксационной способностей миокарда у пациентов с кардиопатией, независимо от ее этиологический принадлежности (Kjekshus J., 1990). По аналогии с этими представлениями, электрофизиологические ремоделирование стали рассматривать как проявление нарушение цитоархитектоники, способствующее реализации механизмов индукции эктопической активности (Vohra J.K. et al., 2003).
     В основном, учитывая широкую распространенность, как в общей популяции, так и у больных с кардиоваскулярными заболеваниями, фибрилляции/трепетания предсердий и эктопической вентрикулярной активности, носящей часто неустойчивый характер, именно последние виды НРС стали рассматривать как одни из важнейших составляющих риска ВСС (Ryder K.M., Benjamin E.J., 1999; Benjamin E.J.,Wolf P.A., D’Agostino R.B., Silbershatz H., Kannel W.B., Levy D., 1998). Кроме того, важное значение имеет наличие доказательств тесной взаимосвязи между частотой регистрации указанных форм НРС и ишемическим/реперфузионным поражением миокарда, феноменом no-reflow, а- и диссинхронией миокарда (Dell'Era G., Rondano E., Franchi E., Marino P.N., 2010; Lopera G., Huikuri H.V., Makikallio T.H., Castellanos A., Myerburg R.J., 2000).

        1.   Основные патофизиологические механизмы формирования нарушений сердечного ритма

     Традиционно в основе патогенетических причин формирования НРС рассматриваются три основных механизма: множественные очаги микро-re-entry, быстрая и устойчивая эктопическая активность и классическая волна макро-re-entry (Nattel S., Ehrlich J.R., 2004). Вентрикулярная эктопическая тахиаритмия и ФП возникают и поддерживается при совпадении ряда

4

электрофизиологических условий, а именно укорочение рефрактерного периода, снижение скорости проведения импульса, асинхрония и повышение электрической гетерогенности кардиомиоцитов (Dell'Era G., Rondano E., Franchi E., Marino P.N., 2010; Moe G.K., Abildskov J.A., 1995; Moe G.K., 1962; Cosio F.G., Arribas F., 1989; Cosio F.G., 1994; Allessie M.R. et al., 2001). Устойчивый характер вентрикулярных тахиаритмий обычно опосредован электрической гетерогенностью кардиомиоцитов, создающих условие для формирование очагов микро- и макро- re-entry. В отличие от вентрикулярных форм тахиаритмий, неравномерность и хаотичность распространения волны возбуждения по кардиомиоцитам непосредственно зависит от объема и массы предсердий, которые рассматриваются как один из дефинизирующих факторов манифестации ФП (Henry W.L. et al., 1976). В свою очередь, вероятность персистирования ФП может негативно ассоциироваться с количеством сосуществующих и конкурирующих между собой очагов reentry. Необходимо отметить, что очаговая эктопическая и триггерная активность могут в значительной степени модулироваться экстракардиальными влияниями, в том числе нейроэндокринными, провоспалительными и гемодинамическими факторами. Последние обладают способностью поддерживать гетерогенность распространения волн возбуждения по предсердиям, формируя субстрат для манифестации и удерживания ФП, особенно в области уязвимых (часто анатомических) образований (истмическая зона правого предсердия, зона кольца трикуспидального клапана, область вокруг полой вены). Наиболее часто такая возможность реализуется у пациентов с предсуществующей структурной кардиопатией, причем этиология последней существенного значения не имеет.
      Кроме того, неустойчивые вентрикулярные тахиаритмии, персистенция ФП/ТП и (или) использование антиаритмических средств создают потенциальную возможность для углубления электрофизиологического (аримогенного) ремоделирования и пролонгации аритмии (Gold R.L. et al.,

5

1986; Kopecky S.L. et al., 1987; Morris Jr.J.J. et al., 1966; Suttorp M.J. et al., 1990; Van Gelder I.C. et al., 1991).
     Таким образом, пролонгация НРС может быть тесно связана как с электрофизиологическим (аритмогенным), так и структурным ремоделированием миокарда и проводящей ткани сердца. Аритмогенный «ремоделинг» первично ассоциируется с электрофизиологическими нарушениями, а именно с альтерацией ионных каналов мембран кардиоциоцитов с последующим нарушением формирования ионных потоков, что приводит к дефекту функции автоматизма и проводимости за счет неоднородности и асинхронности распространения волны возбуждения (Frustaci A., Chimenti C., Bellocci F., Morgante E., Russo M.A., Maseri A., 1997). Так называемый «структурный ремоделинг» описывает изменения конфигурации и цитоархитектоники, касающийся тканей миокарда, вовлеченных в процессы формирования и распространения потока возбуждения (Ausma J. et al., 2003; Ausma J. et al., 1997). Причем индукция ФП способствует процессам самопрогрессирования ремоделирования миокарда и, таким образом, пролонгации нарушения ритма. Этот феномен получил название “atrial fibrillation begets atrial fibrillation,’(<^n порождает ФП») и в настоящее время рассматривается в качестве фундаментальной основы самоподдерживания и самопрогрессирования фактически любого нарушения ритма сердца, способствующей формирования устойчивости к лечению (Frustaci A., Chimenti C., Bellocci F., Morgante E., Russo M.A., Maseri A., 1997). Потенциальная возможность индукции рефрактерности ФП, ассоциированная с продолжительностью существования нарушения ритма была убедительно продемонстрирована работами Goette А. et al. (1996), Morillo С.А. et al., (1995) и Todd D.M. et al. (2004). Кроме того, существует возможность дополнительного влияния нарушений функций хронотропизма и автоматизма кардиомиоцитов, ассоциированного с удлинением рефрактерного периода, расположенных в области анатомических препятствий к распространению волны возбуждения (например,

6

кардиомиоциты в области устья легочных вен), в отношении пролонгации ФП (Chen Y. et al., 2001). Показана принципиальная возможность к формированию зон микро re-entry при повышении гетерогенности внутрипредсердной проводимости как в экспериментальной модели СН, так и у пациентов с дисфункцией ЛЖ ишемического или воспалительного происхождения (Li D. et al., 1999; Vohra J.K. et al., 2003; Boos C.J., Anderson R.A., Lip G.Y., 2006) независимо от наличия пароксизмальной или персистирующей формы ФП в анамнезе (Franz M.R. et al., 1997; Bosch R.F. et al., 1999).

        2.   Дефиниция электрофизиологического кардиального ремоделирования

     Полагают, что нарушения регуляции сердечного ритма и проводимости могут рассматриваться как одна из причин возникновения электрофизиологического ремоделирования, приводящая к формированию ФП преимущественно за счет укорочения плато потенциала действия при избытке внутриклеточного Са²⁺ (Cha T.J. et al., 2004; Van Wagoner D.R., 2004; Van Wagoner D.R. et al., 1999; Yue J. et al., 1997). Последнее обстоятельство может явиться следствием длительно существующей тахиаритмии, в частности вентрикулярного происхождения, нарушения процессов пероксидации клеточных мембран (например, при ишемическом, реперфузионном или токсическом повреждении), прямой избыточной стимуляции эндогенными катехоламинами (Hove-Madsen L. et al., 2004). С другой стороны показана возможность регулирования экспрессии медленных ионых и калиевых каналов по механизму down-regulation, что препятствует возникновению «перегрузки кальцием» (Hagendorff A. et al., 1999). Необходимо отметить, что этот процесс является генетически опосредованным (White C.W. et al., 1982; Engelmann M.D., Svendsen J.H., 2005; Wijffels M.C., Kirchhof C.J., Dorland R., Allessie M.A., 1995; Neuman R.B., Bloom H.L., Shukrullah I., et al, 2007; Nakamura Y., Nakamura K., Fukushima-Kusano K., et al., 2003). Предполагают, что электрофизиологическое ремоделирование и индуцированное самой

7