Текстовые фрагменты публикации
Вероника Александровна Мясоедова Александр Николаевич Орехов Игорь Александрович Собенин
Половые различия атеросклероза
Вероника Александровна Мясоедова Александр Николаевич Орехов Игорь Александрович Собенин
Половые различия атеросклероза
Молекулярно-клеточные и клиниконеврологические особенности
LAP LAMBERT Academic Publishing
Impressum / Выходные данные
Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek: Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet uber http://dnb.d-nb.de abrufbar.
Alle in diesem Buch genannten Marken und Produktnamen unterliegen warenzeichen-, marken- oder patentrechtlichem Schutz bzw. sind Warenzeichen oder eingetragene Warenzeichen der jeweiligen Inhaber. Die Wiedergabe von Marken, Produktnamen, Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen u.s.w. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden durften.
Библиографическая информация, изданная Немецкой Национальной Библиотекой. Немецкая Национальная Библиотека включает данную публикацию в Немецкий Книжный Каталог; с подробными библиографическими данными можно ознакомиться в Интернете по адресу http://dnb.d-nb.de.
Любые названия марок и брендов, упомянутые в этой книге, принадлежат торговой марке, бренду или запатентованы и являются брендами соответствующих правообладателей. Использование названий брендов, названий товаров, торговых марок, описаний товаров, общих имён, и т.д. даже без точного упоминания в этой работе не является основанием того, что данные названия можно считать незарегистрированными под каким-либо брендом и не защищены законом о брендах и их можно использовать всем без ограничений.
Coverbild / Изображение на обложке предоставлено: www.ingimage.com
Verlag / Издатель:
LAP LAMBERT Academic Publishing
ist ein Imprint der/ является торговой маркой
AV Akademikerverlag GmbH & Co. KG
Heinrich-Bocking-Str. 6-8, 66121 Saarbrucken, Deutschland / Германия
Email / электронная почта: info@lap-publishing.com
Herstellung: siehe letzte Seite/
Haпечатано: см. последнюю страницу
ISBN: 978-3-659-31945-7
Zugl./Утверд.: Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии Российской Академии медицинских наук, 2011
Copyright/АВТОРСКОЕ ПРАВО © 2013 AV Akademikerverlag GmbH & Co. KG
Alle Rechte vorbehalten. / Все права защищены. Saarbrucken 201 3
СОДЕРЖАНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ................................................ 3
ВВЕДЕНИЕ................................................ 5
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Различия в распространенности атеросклероза у мужчин и женщин................................................. 10
1.2 Половые различия в неврологической симптоматике нарушений мозгового кровообращения..................... 15
1.3 Влияние половых гормонов на развитие атеросклероза. 17
1.4 Молекулярно - клеточные механизмы развития атеросклероза.......................................... 25
1.5 Механизмы накопления внутриклеточного холестерина.. 31
Глава 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 2.1 Культура моноцитов-макрофагов крови человека ............ 37
2.2 Определение содержания внутриклеточного холестерина ... 37 2.3 Определение клеточного белка ...................... 38
2.4 Протоколы лабораторных исследований................ 39
2.5 Ультразвуковая оценка состояния сосудистой стенки.. 42
2.6 Оценка неврологического статуса ................... 43
2.7 Оценка сердечно сосудистых рисков ................. 43
2.8 Определение содержания липидов в крови ............ 44
2.9 Протоколы клинических исследований ................ 44
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1 Программирующий эффект мужских и женских половых гормонов............................................... 48
3.2 Регуляторный эффект половых гормонов .............. 52
3.3 Влияние половых гормонов на механизм внутриклеточного 59
1
накопления холестерина .......................
3.4 Морфометрия артериальной стенки аорты, сонной артерии и коронарной артерии у мужчин и женщин............. 62
3.5 Половые различия показателя толщина интимо-медиального слоя сонных артерий (ТИМ), как показателя естественного течения атеросклероза............................ 65
3.6 Клиническая значимость ультразвуковых показателей естественного течения субклинического атеросклероза в отношении проявления ранней неврологической симптоматики у мужчин и женщин ............................... 78
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.......................... 85
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ........................ 95
ВЫВОДЫ........................................... 96
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................ 98
2
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ACAT - ацил-коэнзим А:холестеринацилтрансфераза
апоВ-100 - аполипопротеид В-100
БСА - бычий сывороточный альбумин
ГЛБ - гидрофильно - липофильный баланс
ЗГТ - заместительная гормональная терапия
ИФБ - изотонический фосфатный буфер, рН 7,4
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ЛИНП - липопротеиды низкой плотности
ЛИВП - липопротеиды высокой плотности
МДА - малоновый диальдегид
НИР - научно исследовательская работа
ОИМ - острый инфаркт миокарда
СД сахарный диабет
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
ТИМ - толщина интимы медии
цммЛНП - циркулирующие множественно модифицированные ЛНП
ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислот
NO - оксид азота
LOX - 1 - лектин - подобный рецептор - 1
IL - 1,-6, - 8,-18 - интерлейкины - 1, - 6, - 8, - 18
CAMs - молекулы клеточной адгезии
LXR - ядерный рецептор, чувствительный к оксистеринам
nCEH - нейтральная гидролаза эфиров холестерина
ABCA1 и ABCG1 - кассетные АТФ-связывающие транспортеры холестерина
TLR - Toll - подобные рецепторы
cAMF - циклический аденозинмонофосфат
PKA - протеинкиназа А
NF кВ - транскрипционный
3
SREBPs - белки, связывающие элементы регуляции стерином
SR-BI - рецептор-мусорщик BI
SR-A - рецептор - мусорщик А.
СД - сахарный диабет
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
4
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования.
Атеросклероз на сегодняшний день является одной из наиболее серьезных проблем современной медицины, и его клинические проявления, такие как инфаркт, инсульт, ишемическая болезнь сердца, занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности [20]. Атеросклероз - это заболевание, которое характеризуется развитием дегенеративных изменений в стенках крупных артерий с последующей окклюзией просвета сосудов и ограничением кровоснабжения жизненно важных органов, таких, как сердце, головной мозг, почки. Субклинический (бессимптомный) атеросклероз является наиболее широко распространенной патологией; атеросклеротические поражения артерий выявляются уже у молодых лиц и неуклонно прогрессируют в течение десятилетий, прежде чем приводят к развитию клинических проявлений. Уже в среднем возрасте у лиц без клинических проявлений атеросклероза частота выявления атеросклеротических поражений сосудов приближается к 100% [26, 86,122].
Атеросклероз человека определенно ассоциирован с полом. Так, у мужчин атеросклероз возникает достаточно рано: уже в 30-летнем возрасте у каждого третьего имеются атеросклеротические поражения крупных артерий, а к 50 годам распространенность атеросклероза достигает 100%. Напротив, женщины молодого и зрелого возраста при сохраненной эндокринной функции не имеют признаков атеросклеротических поражений; при наступлении менопаузы риск развития атеросклероза резко возрастает. Считают, что ключевую роль в антиатеросклеротической защите играют женские половые гормоны, прежде всего, эстрогены. Существовало эпидемиологически обоснованное представление, что применение женских половых гормонов в период угасания эндокринной активности яичников способно предотвращать развитие атеросклероза у женщин. В проспективных клинических исследованиях было
5
установлено, что применение заместительной гормональной терапии способствует замедлению прогрессирования атеросклероза на его ранних доклинических стадиях. Однако результаты последних крупнейших зарубежных исследований (WHI - "WomenHealth Initiative" и HERS - "Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study") показали, что заместительная гормональная терапия не снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, а в некоторых группах женщин даже повышает его [62,129]. Подобный диссонанс обусловлен рядом причин. В аспекте фундаментальных исследований недостаточно изучен механизм атеропротективного действия эстрогенов, в частности, влияние гормонов на ключевые проявления атерогенеза на молекулярно-клеточном уровне - липоидоз, пролиферативную и синтетическую активность, а также на атерогенные свойства липопротеидов низкой плотности. Мало изучены морфологические различия интимы артерий мужчин и женщин. В аспекте изучения динамики развития субклинического атеросклероза, в настоящее время активно проводится большое количество клинических исследований с использованием такого суррогатного маркера, как толщина интимо-медиального слоя. Но при этом не изучена сравнительная динамика прогрессирования атеросклероза в зависимости от пола, а существующие данные о различной выраженности атеросклеротических поражений у мужчин и женщин основаны на одномоментных эпидемиологических и патологоанатомических исследованиях. Наконец, не изучена связь между выраженностью ранних поражений и клиническими проявлениями атеросклероза, в частности, с симптомами хронической недостаточности мозгового кровообращения. А также разница в выраженности ранних клинических проявлениях атеросклероза у мужчин и женщин.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение молекулярно-клеточных и клинико-неврологических различий в развитии атеросклероза у мужчин и женщин, связанных с гормональной регуляцией процессов атерогенеза.
6
Для достижения этой цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Изучить программирующий эффект половых гормонов, для чего провести сравнительное исследование способности мужских и женских моноцитов и макрофагов накапливать холестерин под воздействием атерогенных ЛИНИ.
2. Изучить регуляторный эффект мужских и женских половых гормонов, для чего провести исследование способности эстрадиола, тестостерона и дигидротестостерона непосредственно влиять на накопление холнстерина в культивируемых клетках, индуцированное атерогенными ЛИНИ.
3. Изучить влияние половых гормонов на механизм внутриклеточного накопления холестерина, для чего исследовать способность половых гормонов влиять на клеточный фагоцитоз.
4. Изучить состояние сосудистой стенки на морфологических препаратах от мужчин и женщин.
5. Изучить половые различия естественного течения бессимптомного атеросклероза в сонных артериях, для чего:
- провести кросс-секционное исследование толщины интимомедиального слоя сонных артерий у мужчин и женщин в различных возрастных группах;
- провести проспективное изучение динамики изменений толщины интимо-медиального слоя сонных артерий у мужчин и женщин.
6. Изучить клиническую значимость ультразвуковых показателей естественного течения субклинического атеросклероза в отношении проявлений ранней неврологической симптоматики недостаточности мозгового кровообращения у мужчин и женщин.
7
Научная новизна работы.
Впервые был оценен программирующий эффект влияния половых гормонов на процессы накопления холестерина в культивируемых моноцитах и макрофагах. Был оценен регуляторный эффект половых гормонов на процессы накопления холестерина в культивируемых моноцитах и макрофагах на модели накопления холестерина, индуцированного ЛПНП. Было изучено влияние половых гормонов на фагоцитарную активность клеток. Было установлено, что скорость увеличения ТИМ в сосудистой стенке связана с возрастом нелинейным образом, и при этом существуют возрастные периоды у мужчин и у женщин, в которых скорость развития атеросклероза не одинакова. Максимальная скорость прогрессирования атеросклероза у мужчин отмечается в возрасте от 50 до 62 лет, а у женщин - от 58 до 70 лет. При этом впервые было установлено, что в период максимально высокой скорости изменения ТИМ, последняя значительно выше у женщин, чем у мужчин. Впервые была выявлена корреляционная зависимость между прямыми показателями атеросклероза и изменениями в неврологическом статусе.
Теоретическая значимость работы
Изучено влияние половых гормонов на процессы внутриклеточного накопления холестерина. Показано, что эстрадиол и дигидротестостерон подавляют накопление внутриклеточного холестерина в мужских и женских клетках. Изучена взаимосвязь морфометрических характеристик артериальной стенки на аутопсийном материале мужчин и женщин и прижизненных характеристик сосудистой стенки с использованием ультразвука высокого разрешения. Проведено углубленное изучение гендерных различий в выраженности атеросклероза и скорости его прогрессирования. Выявлена взаимосвязь с ранними атеросклеротическими поражениями сосудистой стенки и слабо выраженной неврологической симптоматикой.
8
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов.
Для полноценной работы с документом, пожалуйста, перейдите в
ридер.
