Текстовые фрагменты публикации
Е.Б. Фрезе Т.В. Лисовская И.Б. Хлынов
Прогноз эффективности лечения хронического гепатита С
Е.Б. Фрезе
Т.В. Лисовская И.Б. Хлынов
Прогноз эффективности лечения хронического гепатита С
алгоритм отбора больных на противовирусную терапию
LAP LAMBERT Academic Publishing
Impressum / Выходные данные
Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek: Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet uber http://dnb.d-nb.de abrufbar.
Alle in diesem Buch genannten Marken und Produktnamen unterliegen warenzeichen-, marken- oder patentrechtlichem Schutz bzw. sind Warenzeichen oder eingetragene Warenzeichen der jeweiligen Inhaber. Die Wiedergabe von Marken, Produktnamen, Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen u.s.w. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden durften.
Библиографическая информация, изданная Немецкой Национальной Библиотекой. Немецкая Национальная Библиотека включает данную публикацию в Немецкий Книжный Каталог; с подробными библиографическими данными можно ознакомиться в Интернете по адресу http://dnb.d-nb.de.
Любые названия марок и брендов, упомянутые в этой книге, принадлежат торговой марке, бренду или запатентованы и являются брендами соответствующих правообладателей. Использование названий брендов, названий товаров, торговых марок, описаний товаров, общих имён, и т.д. даже без точного упоминания в этой работе не является основанием того, что данные названия можно считать незарегистрированными под каким-либо брендом и не защищены законом о брендах и их можно использовать всем без ограничений.
Coverbild / Изображение на обложке предоставлено: www.ingimage.com
Verlag / Издатель:
LAP LAMBERT Academic Publishing
ist ein Imprint der/ является торговой маркой
AV Akademikerverlag GmbH & Co. KG
Heinrich-Bocking-Str. 6-8, 66121 Saarbrucken, Deutschland / Германия
Email / электронная почта: info@lap-publishing.com
Herstellung: siehe letzte Seite/
Haпечатано: см. последнюю страницу
ISBN: 978-3-659-25282-2
Zugl./Утверд.: Екатеринбург, Уральская государственная медицинская академия, диссертация, 2012
Copyright/АВТОРСКОЕ ПРАВО © 2012 AV Akademikerverlag GmbH & Co. KG
Alle Rechte vorbehalten. / Все права защищены. Saarbrucken 201 2
СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...........................................3
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТИВОВИРУСНОЙ
ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С (обзор литературы)................................5
1.1. Стандартные схемы лечения ХВГ С..............7
1.2. Вирусологический мониторинг в процессе лечения.9
1.3. Прогноз эффективности противовирусной терапии..10
1.3.1. Зависимость эффективности противовирусной терапии ХВГ С от «факторов вируса»............12
1.3.2. Зависимость эффективности противовирусной
терапии ХВГ С от сочетания «факторов пациента»....16
1.3.3. Факторы проводимой противовирусной терапии, влияющие на ее эффективность.................22
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................25
2.1. Дизайн исследования........................25
2.2. Характеристика исследуемых групп больных...27
2.3. Методы исследования .......................31
2.4. Схемы противовирусной терапии..............37
2.5. Математические методы обработки материала..39
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ РЕТРОСПЕКТИВНОГО АНАЛИЗА ПРЕДИКТОРОВ УСТОЙЧИВОГО
ВИРУСОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ
ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С.........................41
3.1. Ретроспективный анализ клинико-лабораторных и морфологических симптомов поражения печени у больных хроническим вирусным гепатитом С.........41
3.1.1. Клинико-лабораторные синдромы у пациентов с
хроническим вирусным гепатитом С..........41
3.1.2. Морфологическая характеристика печени у
больных хроническим гепатитом С...........50
3.2. Математическая модель прогноза устойчивого вирусологического ответа.........................53
ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ
ГЕПАТИТОМ С (проспективное исследование)...........61
4.1. Клинико-лабораторные синдромы у исследуемых пациентов с хроническим гепатитом С.............61
1
4.2. Морфологическая характеристика печени у исследуемых больных.......................................69
ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ
МОДЕЛЕЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ СТАНДАРТНЫМ ИФН-а И РИБАВИРИНОМ.......73
5.1. Анализ результатов ПВТ при отборе больных с использованием рутинных предикторов.........73
5.2. Использование интегральной математической модели для прогноза устойчивого вирусологического ответа в сравнении с рутинными предикторами............83
5.3. Экономический эффект от оптимизации отбора пациентов на ПВТ..............................93
ЗАКЛЮЧЕНИЕ............................................95
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ....................................107
АЛГОРИТМ ПРИМЕНЕНИЯ ИНТЕГРАЛЬНОЙ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ДЛЯ ОТБОРА БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С НА ПРОТИВОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ (приложение 1)............133
ИНТЕРФЕЙС ПРОГРАММЫ ДЛЯ ЭВМ «Прогностическая модель исходов противовирусной терапии хронического гепатита С» (приложение 2).......................................134
2
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АЛТ аланиновая аминотрансфераза
ACT аспарагиновая аминотрансфераза
ББО «быстрый биохимический ответ»
БВО быстрый вирусологический ответ
ГИС гистологический индекс склероза
ГЦК гепатоцелюллярная карцинома
ВН вирусная нагрузка
ВВН высокая вирусная нагрузка
ИГА индекс гистологической активности
ИФА иммуноферментный анализ
ИФН-а интерферон-альфа
ИР инсулинорезистентность
МВО медленный вирусологический ответ
НЯ нежелательные явления
НВН низкая вирусная нагрузка
ПБ пункционная биопсия
ПВО первичный вирусологический ответ
ПВТ противовирусная терапия
Пег-ИФН-а пегилированный интерферон-альфа
ПЦР полимеразно-цепная реакция
РВО ранний вирусологический ответ
СПЖ синдром перегрузки железом
СФ стадия фиброза
УВО устойчивый вирусологический ответ
ФЭГ фиброэластография
ХВГС хронический вирусный гепатит С
ЦП цирроз печени
HCV вирус гепатита С
RNA рибонуклеиновая кислота
3
ГЛАВА 1
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С (обзор литературы)
Хронический вирусный гепатит С (ХВГ С) является одной из ключевых проблем здравоохранения во всем мире в связи с широкой распространенностью и серьезными последствиями - трансформацией в цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) [11; 19; 64; 112; 217].
Среди достижений в современной гепатологии на первое место, вероятно, следует поставить успехи в лечении ХВГ С. Однако, несмотря на отработанные в настоящее время протоколы ведения больных вирусными гепатитами, появление в последние годы новых препаратов для лечения, - проблема эффективности ответа на ПВТ остается актуальной.
Остается достаточно многочисленной группа больных, не отвечающих на лечение или демонстрирующих рецидив заболевания в течение ближайшего времени после прекращения терапии [8-10; 68; 73; 94; 159], особенно это касается пациентов с 1b генотипом вируса. По данным регистрационных клинических исследований частота отсутствия ответа на современную ПВТ Пег-ИФН-ц2 и рибавирином составляет 31-87% в зависимости от вирусного генотипа; частота рецидивов спустя 24 недели после окончания лечения -1113% [8; 28; 34; 155; 167; 173; 174; 178; 180; 183]. Согласно прогнозам к 2015 году число больных, не ответивших или продемонстрировавших рецидив после современной ПВТ, сравняется с числом первичных больных ХВГ С, ранее не получавших лечение [9].
Эпидемиология ХВГ С. По данным ВОЗ в настоящее время в мире насчитывается более 170 млн. больных ХВГ С, а количество инфицированных HCV-инфекцией достигает 500 млн. человек [137; 152; 230]. ХВГ С занимает лидирующее место среди гепатотропных инфекций в развитых странах, где
5
инфицировано 1-3% населения. В России официальная регистрация заболевания началась с 1994 г., и в настоящее время больных хроническими формами и носителей HCV не менее 2 млн. человек [37; 38; 63]. Проведенные в последние годы в России исследования показали, что частота выявления лиц с наличием анти-HCV в крови в разных регионах РФ заметно варьирует (от 0,71,1 до 4,5%), по Уральскому округу она составляет 2,4-2,7% [63; 65].
Генетическая вариабельность вируса. Важной особенностью HCV является его генетическая неоднородность. Считается, что для целей клинической практики необходимо различать 1а, 1b, 2а, 2b и 3а генотипы HCV, которые получили наибольшее распространение [24; 63; 88; 137]. В Северной Европе и Северной Америке преобладает субтип 1а, в Восточной и Южной Европе, Азии - субтип 1b. Генотип 2 встречается в этих странах значительно реже. Субтип 3а занимает второе место по частоте выявления на большей части Европы и США. Возможно множественное инфицирование различными генотипами и субтипами вируса [60; 128; 151; 204].
На территории России преобладают 1b и 3 а генотипы [38; 63]. В связи с вариабельностью генома HCV у лиц, перенесших инфекционный процесс, не вырабатывается специфическая невосприимчивость к повторным заражениям. Исследования структуры генотипов HCV, выявили повсеместное преобладание генотипа 1b, и на его долю в Уральском округе приходится 73,6% [63; 65].
Естественное течение ХВГ С. Через 10-25 лет у 5-20% больных ХВГ С приводит к ЦП с исходом в ГЦК с частотой 3-4% в год [21; 39; 112; 138; 217]. ЦП, ассоциированный с HCV, в течение многих лет может оставаться компенсированным и не распознаваться. По результатам исследований, проведенных в различных гепатологических центрах мира, клиническая манифестация на стадии цирроза происходит у 17-46% больных HCV-инфекцией [11; 40; 217]. ГЦК, ассоциированная с HCV, характеризуется медленным прогрессированием и мультифокальным характером поражения.
При этом острые и особенно хронические формы ХВГ С могут протекать либо малосимптомно, либо бессимптомно с нормальными значениями
6
трансаминаз. Темпы прогрессирования ХВГ С могут быть различными. На основании расчетов, предполагающих, что темпы прогрессирования фиброза не изменяются во времени, было показано, что средняя длительность течения гепатита до развития ЦП составляет 30 лет с колебаниями от 13 (у мужчин, инфицированных в возрасте после 40 лет) до 42 лет (у женщин, инфицированных в возрасте до 40 лет). При этом около трети больных имеют риск формирования ЦП в течение менее 20 лет [18; 53; 152; 181; 230].
На естественное течение ХВГ С, и прежде всего на темпы прогрессирования фиброза, оказывают влияние множество факторов. Степень влияния тех или иных факторов в настоящее время широко изучается и нередко оказывается дискутабельной [30; 52; 134; 140; 144; 150]. Так, по имеющимся данным, факторы вируса незначительно влияют на течение инфекционного процесса. Что касается ко-факторов, то в настоящее время определенно доказана роль алкоголя и ВИЧ-инфекции в более быстром развитии ЦП у больных ХВГ С.
1.1. Стандартные схемы лечения ХВГ С
Лечение больных ХВГ С, предусматривавшее преимущественно различную по продолжительности монотерапию интерфероном-ц (ИФН-ц), уже давно не осуществляется, исключая больных, находящихся на гемодиализе. Комбинация ИФН-ц и синтетического нуклеозидного аналога рибавирина - это современный лицензированный стандарт лечения ХВГ С [8; 16; 17; 36; 45; 102; 178; 183]. Терапия ХВГ С с использованием рибавирина и ИФН-а в настоящее время рекомендуется всем первичным пациентам. На территории Российской Федерации в стандартах медицинской помощи больным ХВГ С основными препаратами для ПВТ являются стандартный (короткодействующий) ИФН-ц2 (ц2а, ц2Ь), либо пегилированный ИФН-ц (Пег-ИФН-ц) в комбинации с рибавирином [36]. В то же время, европейские и американские стандарты ПВТ ХВГ С (EASL, AASLD) в настоящее время предусматривают использование лишь Пег-ИФН-ц в сочетании с рибавирином [13; 26; 93; 102]. Это сочетание
7
является на сегодняшний день наиболее эффективной схемой ПВТ, при этом длительность лечения определяется генотипом вируса и составляет 48 недель для 1, 4, 5 генотипа и 24 недели для 2 и 3 генотипа. Активно дискутируется вопрос о возможном уменьшении сроков лечения при условии быстрого ответа на него [8; 110; 118; 134; 190].
Однако в России и некоторых других странах остается актуальной и часто используемой, прежде всего из экономических соображений, схема ПВТ с применением короткодействующих (стандартных) ИФН-а [16; 17; 36; 149; 193]. По данным исследования Manns et al. [183] эффективность комбинированной ПВТ ХВГ С с использованием стандартных ИФН-а у больных с первым генотипом HCV составила 33,2%. Для пациентов со 2-м и 3-м генотипом аналогичные результаты составили 78,8%. По данным Лопаткиной Т. Н. [28] при использовании стандартного ИФН-а2 в схеме ПВТ УВО составлял 57%, достигая 91% при 2 и 3 генотипе и 42% при 1b генотипе. Первый генотип вируса в сочетании с высокой вирусологической нагрузкой (ВВН) снижал УВО до 36%. В исследованиях Poynard, 1998, 2005 гг. [196; 214] результаты УВО после ПВТ стандартными ИФН-а в комбинации с рибавирином в зависимости от генотипа вируса и уровня виремии были таковы: для 2 и 3 генотипа - 60% и 67% для ВВН и НВН соответственно; для 1, 4 и 5 генотипов - 28% и 36% для ВВН и НВН соответственно, при 48 неделях лечения.
Согласно данным всех крупных исследований [118; 139; 147; 165; 178179; 181-183;] в схемах современной ПВТ не используется фиксированная доза рибавирина, а препарат дозируется исходя из массы тела пациента на момент начала ПВТ (12,5±2 мг/кг/сут). Так, по данным исследования Fried et al. [10] устойчивый вирусологический ответ (УВО) на ПВТ Пег-ИФН-а2а и рибавирином в дозе 1000-1200 мг/сут составил для всех генотипов 56%, со снижением до 46% при 1-м генотипе и с увеличением до 76% при других генотипах вируса. По данным Hadziyannis et al. [178] УВО после аналогичной схемы ПВТ составил для всех генотипов 63%, со снижением до 60% при 1-м генотипе и с увеличением до 87% при не первом. Во всех проведенных
8
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов.
Для полноценной работы с документом, пожалуйста, перейдите в
ридер.
