Текстовые фрагменты публикации
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов.
Для полноценной работы с документом, пожалуйста, перейдите в
ридер.
ОГЛАВЛЕНИЕ Введение................................................. 2
Глава 1. Морфо-функциональная организация мужской половой системы..................................................3
Глава 2. Эмбриогенез и дифференцировка половых органов... 10
Глава 3. Заболевания и синдромы, обусловленные патологией гипоталамуса и гипофиза.................................16
Глава 4. Основные заболевания и синдромы, обусловленные патологией
яичек...................................................21
Глава 5. Дизайн исследования............................28
Глава 6. Особенности этиологии и патогенеза аномалий полового развития у мальчиков....................................43
Глава 7. Особенности эмбрионального периода полового развития ассоциированного с его аномалиями.......................73
Глава 8. Репродуктивный статус мужчин и его патогенетическая роль в онтогенезе аномалий развития пола у потомства...........83
Глава 9. Междисциплинарные параллели развития аномалий пола у мальчиков...............................................94
Литература.............................................106
Введение
Социальная значимость здоровья подростков обусловлена тем, что они представляют собой репродуктивный, интеллектуальный, экономический, политический и культурный резерв общества. Резкие социально-экономические потрясения последнего десятилетия оказались драматичными для здоровья подростков (Баранов В.С. с соавт., 2005, 2007,2009; Щеплягина Л.А., 2008).
Исследования последних лет показывают, что в детском и подростковом возрасте возникает до 64% заболеваний, представляющих непосредственную или опосредованную угрозу репродуктивной функции мужского организма. Результаты Всероссийской диспансеризации детей 2002 года подтвердили неблагоприятные тенденции в состоянии здоровья детей, сформировавшие за прошедший десятилетний период: снижение доли здоровых детей (с 45,5% до 33,8%) с одновременным увеличением вдвое удельного веса детей, имеющих хроническую патологию и инвалидность.
Ежегодный прирост заболеваемости у подростков составляет 5-7% (Теммоева Л.А., 2007, 2009; Ямпольская Ю.А., 2007). Многочисленные исследования (Барашнев Ю.И., 2005; Галимов Ш.Н., 2005) показали, что возникающие проблемы андрологического характера у взрослых мужчин и их решение представляют собой сложную, а иногда и невыполнимую (в силу запущенности и необратимых изменений) задачу из-за несвоевременности диагностики или неадекватных лечебных мероприятий в детском возрасте.
По официальным данным XII-го Конгресса педиатров России (2008 г.), за последние 5 лет заболеваемость детей до 14 лет увеличилась на 13,1%, 1517 лет - на 15%. Согласно «Концепции охраны здоровья населения России» (2002г.) основной задачей научных исследований является прогнозирование состояния здоровья, формирование стратегии в оценке его уровня, разработка новых методов диагностики, лечения и профилактики, особенно у лиц молодого возраста.
Глава 1. Морфо-функциональная организация мужской половой системы
Мужские половые железы (яички) — место образования и секреции тестостерона и место сперматогенеза, который осуществляется в извитых канальцах, выстланных клетками Сертоли, первичными половыми клетками -сперматогониями. Из сперматогоний через стадии образования сперматоцитов I и II порядка развиваются сперматозоиды.
Клетки Сертоли, содержащие жировые и пигментные зернышки, служат питающими сперматозоиды клетками[84,95,99]. Яичко снаружи покрыто брюшиной, под брюшинной оболочкой находится капсула из плотной неоформленной волокнистой соединительной ткани - белочная оболочка. На боковой поверхности белочная оболочка утолщается - средостение яичка. От средостения радиально отходят соединительнотканные перегородки, делящие орган на дольки. В каждой дольке находятся 1-4 извитых семенных канальцев, которые в средостении сливаясь между собой продолжаются в прямые канальцы и канальцы сети семенника. Извитой семенной каналец изнутри выстилается эпителиосперматогенным слоем, снаружи покрыт собственной оболочкой. Эпителиосперматогенный слой извитых семенных канальцев состоит из 2-х клеточных дифферонов: спрематогенные клетки и поддерживающие клетки. Сперматогенные клетки - половые клетки на самых разных стадиях сперматогенеза: а) темные стволовые сперматогонии типа А -медленно делящиеся долгоживущие резервные стволовые клетки; располагаются в самых периферических зонах канальца (ближе к базальной мембране); б) светлые стволовые сперматогонии типа А - быстро обновляющиеся клетки, находятся на I стадии сперматогенеза - стадии размножения; в) в следующем слое ближе к просвету канальца располагаются сперматоциты I порядка, находящиеся на стадии роста. Светлые стволовые сперматогонии типа А и сперматоциты I порядка остаются соединенными друг с другом при помощи цитоплазматических мостиков - единственный пример в человеческом организме особой формы организации живого вещества -синцития; г) в следующем слое ближе к просвету канальца располагаются клетки, находящиеся на стадии созревания: сперматоцит I порядка совершает быстро следующих друг за другом 2 деления (мейоз) - в результате первого деления образуются сперматоциты II порядка, второго деления - сперматиды; д) самые поверхностные клетки семенных канальцев - сперматозоиды образуются из сперматидов в ходе последней стадии сперматогенеза - стадии формирования, завершающуюся лишь в придатке яичка. Общая продолжительность созревания мужских половых клеток о стволовой клетки до зрелого сперматозоида составляет около 75 дней. Второй дифферон эпителиосперматогенного слоя - поддерживающие клетки (синонимы:
сустентоциты, клетки Сертоли): крупные клетки пирамидной формы, цитоплазма оксифильная, ядро неправильной формы, в цитоплазме имеются трофические включения и практически все органоиды общего назначения. Цитолемма клеток Сертоли образует бухтообразные впячивания, куда погружаются созревающие половые клетки. Функции клеток Сертоли: трофика, питание половых клеток; участие в выработке жидкой части спермы; входят в состав гемато-тестикулярного барьера; опорно-механическая функция для половых клеток; под воздействием фоллитропина (ФСГ) аденогипофиза синтезируют андрогенсвязывающий белок (АСБ) для создания необходимой концентрации тестостерона в извитых семенных канальцах; синтез эстрогенов (путем ароматизации тестостерона); фагоцитоз дегенерирующих половых клеток.
Эпителиосперматогенный слой располагается на обычной базальной мембране, далее кнаружи следует собственная оболочка канальца, в которой различают 3 слоя:
- Базальный слой - сеть тонких коллагеновых волокон.
- Миоидный слой - один слой миоидных клеток (в цитоплазме имеют сократительные актиновые фибриллы) на собственной базальной мембране.
- Волокнистый слой - ближе к базальной мембране миоидных клеток состоит из коллагеновых волокон, далее ближе к поверхности - из фибробластоподобных клеток. Снаружи извитые семенные канальцы оплетены гемо- и лимфакапиллярами. Барьер между кровью в капиллярах и просветом извитых семенных канальцев называется гемотестикулярным барьером, состоящим из следующих компонентов:
1 Стенка капилляра (эндотелиоцит и базальная мембрана).
2 Собственная оболочка извитого семенного канальца (из 3-х слоев).
3 Цитоплазма сустентоцитов.
Гематотестикулярный барьер выполняет следующие функции: способствует поддержанию постоянной концентрации питательных веществ и гормонов, необходимой для нормального сперматогенеза; не пропускает в кровь антигены половых клеток, а из крови к созревающим половым клеткам -возможные антителатела против них; защита созревающих половых клеток от токсинов и т.д..
В дольках яичка пространства между извитыми семенными канальцами заполнены интерстициальной тканью - прослойками рыхлой волокнистой соединительной ткани, имеющей в своем составе особые эндокринные клетки -интерстициальные клетки (синонимы: гландулоциты, клетки Лейдига): крупные округлые клетки со слабооксифильной цитоплазмой. Под электронным микроскопом видны хорошо выраженные элементы
агранулярный ЭПС и митохондрии; по происхождению - мезенхимные клетки. Клетки Лейдига вырабатывают мужские половые гормоны -андрогены (тестостерон, дигидротестостерон, дигидроэпиандростерон, андростендион) и женские половые гормоны - эстрогены, регулирующие вторичные половые признаки. Функция клеток Лейдига регулируется гормоном аденогипофиза лютропином.
Процесс сперматогенеза очень чувствителен к воздействию неблагоприятных факторов: интоксикации, гипо- и авитаминозы (особенно витамины А и Е), недостаточность питания, ионизирующее излучение, длительное пребывании в среде с высокой температурой, лихорадочное состояние с высокой температурой тела приводят к деструктивным изменениям в извитых семенных канальцах.
Хотя образование сперматозоидов происходит в яичке, основные процессы дозревания, хранения и транспорта сперматозоидов сосредоточены в его придатке (эпидидимисе). В придатке яичка различают головку, тело и хвост.
Головка придатка широкая, закругленная, выступает за верхний край яичка, состоит из 12 — 15 долек; иногда на головке имеется рудиментарное пузырьковидное образование — привесок придатка яичка (остаток мезонефрального протока).
Тело придатка узкое, вытянутое, трёхгранное; хвост придатка продолжается семявыносящим протоком. Придаток яичка покрыт влагалищной оболочкой яичка, формирующей между яичком и придатком щелевидную пазуху. Пазуха ограничена сверху и снизу связками придатка яичка. Дольки придатка яичка впадают канальцами в проток придатка, имеющего извитой ход (в расправленном виде достигает 6 — 8 м в длину).
Проток придатка в области его хвоста переходит в семявыносящий проток. В придаток яичка семенная жидкость поступает по выносящим канальцам, образующим головку эпидеидимиса. Выносящие канальцы в теле органа сливаясь между собой продолжаются в канал придатка.
Выносящие канальцы выстланы своеобразным эпителием, где кубический железистый эпителий чередуется призматическим мерцательным. Гистологически эпидидимис состоит из разных типов клеток. Причем клеточный состав в частях придатка яичка различается. Различия клеточной архитектуры обусловлены тем, что у каждого из отделов придатка свои функции.
Средняя оболочка выносящих канальцев состоит из тонкой прослойки миоцитов, наружная оболочка - из рыхлой соединительной ткани. Канал придатка выстлан 2-х рядным мерцательным эпителием, потому просвет канала
на срезе имеет ровную поверхность; в средней оболочке по сравнению с выносящими канальцами увеличивается количество миоцитов.
Сперматозоиды, поступающие в придаток яичка, неподвижны и не способны к оплодотворению. Продолжительность транспорта гамет по протоку зависит от возраста и половой активности мужчины, в среднем составляет 14 дней. В процессе перемещения по каналу придатка происходит морфологическое, биохимическое и функциональное созревание сперматозоидов: ремоделирование мембраны спермиев (изменения в составе и структуре липидов, белков, углеводов), в том числе, важнейшие изменения акросомальной мембраны, участвующей в акросомальной реакции.
Кроме участия в созревании сперматозоидов, придаток яичка выполняет и другие функции. Во-первых, эпидидимис, точнее, его хвост, является резервуаром половых клеток. Отсюда зрелые сперматозоиды вместе с секретом придатка выбрасываются при эякуляции. Концентрация сперматозоидов здесь на порядок больше, чем в полноценном эякуляте (остальная жидкая часть спермы представлена секретом простаты и семенных пузырьков и не содержит сперматозоидов). Также в функции придатка яичка входит удаление «старых», дегенеративных спермиев. Это осуществляется специальными клетками -спермиофагами.
Кроме того, в придатке яичка за счет антиоксидантной системы спермии защищены от оксидативного стресса (воздействия активных форм кислорода). Секрет, который вырабатывается придатком яичка, отличается от секрета других желез мужской репродуктивной системы. На различиях между ними основана оценка функции того или иного отдела с помощью специфических биохимических показателей (например, цинка для оценки функции простаты или фруктозы для оценки функции семенных пузырьков). В состав секрета эпидидимиса входят такие вещества как карнитин, сиаловые кислоты, глутамат, таурин, глицерофосфохолин, некоторые белки и ферменты (альбумин, гликозилтрансфераза, гликизидаза, глутатионпероксидаза и др.), ряд ионов - натрий, калий, бикарбонаты, хлориды, гормоны и другие. По мере продвижения от головки к хвосту меняется также и рН: в проксимальном отделе рН порядка 6,5, к хвосту увеличивается до 6,8.
Предстательная железа (простата) - в эмбриональном периоде образуется путем выпячивания стенки мочеполового синуса и окружающей мезенхимы. Представляет собой мышечно-железистый орган, окружающий
мочеиспускательный канал в виде муфты сразу после выхода из мочевого пузыря. Железистая часть органа представлена альвеолярно-трубчатыми концевыми отделами, выстланными высокими цилиндрическими эндокриноцитами, и выводными протоками. Секрет железы разбавляет сперму,
обуславливает капацитацию сперматозоидов (активизация, приобретение подвижности), содержит биологически активные вещества и гормоны оказывающие влияние на функции яичка.
Секреция тестостерона осуществляется не только клетками Лейдига, которые расположены в промежуточной ткани яичка. Небольшое количество гормона секретируется корой надпочечника, а в женском организме — яичниками. Биосинтез тестостерона в яичках происходит следующим путем: StAR белок ^ холестерин ^ прогненолон ^ 17а-гидроксипрегненолон ^ дегидроэпиандростерон ^ тестостерон. Возможен и другой путь образования тестостерона. Аналогичные ферментативные реакции могут быть и в яичниках[48,56,209].
Синтезированный в яичках тестостерон поступает в кровь и лимфу. Поступивший в кровь тестостерон конвертируется (частично в крови, а большей частью — в периферических тканях) в дегидротестостерон, который обладает большей биологической активностью. Тестостерон является своего рода прогормоном для дегидротестостерона.
В крови тестостерон и дегидротестостерон связываются белками, главным образом глобулином. Глобулин, связывающий половые гормоны, образуется в печени и имеет молекулярную массу около 100 кВ. При циррозе печени, гипертирозе и гипогонадизме у мужчин уровень глобулина, связывающего половые гормоны, в сыворотке крови повышен. Концентрация этого глобулина в крови — основной фактор, определяющий баланс между андрогенами и эстрогенами. Примерно 98% тестостерона в крови находится в связанном с глобулинами состоянии, а остальное его количество (около 2%) является свободным, способным связываться рецепторами тканей-мишеней и оказывать биологическое действие[38,57,101].
Глобулин, связывающий половые гормоны, имеет большее сродство к тестостерону, чем к эстрогенам[38,57,207]. В препубертатном периоде концентрация глобулина, связывающего половые гормоны, одинакова у мальчиков и девочек; в период полового созревания у лиц мужского пола его уровень снижен более значительно, а концентрация этого глобулина в крови в 2 раза выше у женщин, чем в сыворотке крови мужчин. Известно, что концентрация тестостерона в крови у мужчин в 20 раз выше по сравнению с его уровнем у женщин, однако уровень свободного тестостерона у мужчин выше в 40 раз. У мужчин скорость образования тестостерона составляет 6—7 мг/сут, концентрация в крови 8,5—27 нмоль/л, у женщин — около 1 мг/сут, а уровень в крови 0,6—1,9 нмоль/л. Разрушение тестостерона под влиянием 170-дегидрогеназы происходит в основном в печени, где его метаболиты связываются с глюкуроновой и серной кислотами и экскретируются с мочой в
виде 17-кетостероидов. которые представлены андростероном,
эпиандростероном, этиохоланолоном и дегидроандростероном[63,92,143].
Функция яичек находится под влиянием гонадотропных гормонов передней доли гипофиза. Фоллитропин (ФСГ) стимулирует сперматогенный эпителий, а лютропин (ЛГ, гормон, стимулирующий интерстициальные клетки) — секрецию тестостерона. Уровень тестостерона в сыворотке крови мальчиков возрастает в период полового созревания, а после 50 лет имеет тенденцию к снижению, что сопровождается повышением ФСГ и ЛГ в сыворотке крови[37,182]. Уровень тестостерона в сыворотке крови, как и глюкокортикоидов, меняется на протяжении суток. Наибольшее повышение фиксируют в 7—9 ч утра, самый низкий уровень — 24 и 3 ч утра[37,39,183].
Тестостерон и другие андрогены, ответственные за формирование вторичных мужских половых признаков (оволосение на лице, в подмышечных впадинах, рост половых органов и т.д.), обеспечивают либидо и потенцию, обладают анаболической активностью, стимулируют рост скелета и всех тканей организма, что проявляется увеличением массы тела и объема мышц, а также ускоряют созревание скелета[34,41,184].
В яичках секретируется примерно 1/3 эстрогенов сыворотки крови; остальная их часть образуется в печени вследствие конверсии тестостерона. Мужчины в возрасте 20—40 лет экскретируют с мочой в сутки 3,7 мкг эстрона, 0,8 мкг эстрадиола и 3,4 мкг эстриола[41,184].
Секретируемые в кровь эстрогены конъюгируются глобулином, связывающим половые гормоны, и в меньшей степени — альбуминами крови. Выше указывалось, что этот глобулин имеет повышенное сродство к андрогенам. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, в сыворотке крови женщин почти в 2 раза выше по сравнению с его концентрацией в крови мужчин. Эстрогены и их метаболисты конъюгируются в печени с глюкуроновой и серной кислотами и экскретируются с желчью и мочой[38,57].
Влияние эстрогенов на гипоталамо-гипофизарную систему обеспечивает цикличность выделения гонадотропинов.
Эстрогены угнетают секрецию ФСГ и ЛГ, а также снижают ответ передней доли гипофиза на действие гонадолиберина.
Кроме влияния на половые органы и гипоталамус, эстрогены обладают анаболическим свойством, усиливают обмен костной ткани и ускоряют созревание костей скелета, с чем связано прекращение роста при наступлении полового созревания. В больших дозах эстрогены способствуют задержке натрия и воды в организме вплоть до развития отеков. Влияют они также на обмен липидов, снижая уровень холестерина в крови[2,25,195].
Биологическое действие стероидов, в том числе половых, в тканях-мишенях связано с наличием в них специфических рецепторов. Стероиды путем диффузии проходят мембрану клетки и в цитозоле комплексируются со специфическими рецепторами. Цитоплазматические рецепторы присутствуют не во всех, а только в клетках тканей, чувствительных к данному виду гормона[25,198,204]. Рецепторно-стероидный комплекс, образование которого зависит от нескольких факторов, включая температуру, перемещается в ядро, где на хроматине имеются специальные участки, связывающие эти комплексы. Последнее взаимодействие ведет к синтезу большого количества специфических РНК и соответствующих белков, росту и развитию определенных органов и тканей (молочные железы, матка и др.) [198,204,206].
Количество молекул рецепторов для различных стероидных гормонов колеблется от 5000 до 20 000 на клетку. Количество рецепторов зависит от уровня циркулирующего в крови гормона и находится под генетическим контролем. Так, отсутствие рецепторов к андрогенам наблюдают при синдроме тестикулярной феминизации.
При некоторых состояниях, проявляющихся резистентностью к андрогенам, комплексирование андрогенов с цитозольным рецептором нормальное, но связывание гормонорецепторного комплекса на хроматине ядра нарушено. Действие различных антигормонов обусловлено способностью этих веществ взаимодействовать со специфическим рецептором [102,103,220].
Глава 2. Эмбриогенез и дифференцировка половых органов.
Развитие половых желез в эмбриогенезе обусловлено набором половых хромосом, образующимся после оплодотворения яйцеклетки. Кариотип 46 XX определяет развитие яичников, а 46XY — яичек. Мужские и женские гонады развиваются из 3 различных компонентов: целомического эпителия, мезенхимы и примордиальных терминальных клеток[ 8,15,161]. Первичная половая дифференцировка — это процесс развития половых гонад, который начинается на 6—7-й неделе эмбрионального развития. Под влиянием транскриптационных факторов, в частности фактора WT1 (туморосупрессор опухоли Вилмса), клетки мезодермы трансформируются в почечный примордиум и адреногенитальный примордиум. Последний под влиянием 2 транскриптационных факторов SF1 и DAX1 в последующем развивается в кору надпочечника и первичную гонаду[19,65,150]. Стероидогенный
транскриптационный фактор 1 (SF1) необходим для поддержания развития и образования первичной гонады и ранней фазы развития репродуктивного тракта, а DAX1 фактор транскрипции — коры надпочечника[107,113,134].
Ген стероидогенного фактора 1 (SF1, или СФ1) у человека локализуется на хромосоме 9q33. СФ1 является ядерно-рецепторным транскриптационным фактором и регулирует экспрессию многих генов, в том числе генов, кодирующих стероидогенез кортикостероидов (Р450хсс. 21-гидроксилазу, альдостерон синтазу (изомер 11В-гидроксилазы) и др.). Исключительная важность СФ1 в эмбриогенезе гонад подтверждается недавней работой, в которой показано, что мутация гена СФ1 сопровождается нарушением половой дифференцировки [93,120,133]. Кроме СФ1, первичная роль в развитии примордиальной гонады и в развитии бипотенциальных протоков принадлежит также и опухольсупрессорному фактору опухоли Вилмса (WT1, или ВО1). Локус гена WT1 (ВО1) у человека локализуется на хромосоме 11р13 и фактически состоит из двух генов — WT1 и W I T-1 [138,145,146]. Экспрессия этого гена у эмбриона человека выявляется, начиная с 28-го дня беременности, в тканях производных мезодермы: почки, гонады (клетки Сертоли), мезотелий, а также в спинном и головном мозге, которые, как известно, эктодермального происхождения. Мутации гена WT1 идентифицированы у больных с Денис -Дрэш синдромом (Denys - Drash syndrome, или DDS).
Как показали исследования S. Barbaux и соавт. (1997), при синдроме Фрайзера (Frasier syndrome, или FS) также имеется мутация гена WT1. Клиническая картина синдрома Фрайзера незначительно отличается от триады Денис-Дрэш синдрома.
Таким образом, на самых ранних стадиях развития примордиальной гонады и бипотенциальных протоков важное значение имеют ген СФ1 (SF1) и
WT1, а для развития и бипотенциальных протоков — также ген Wnt4 [182,205,214].
Первичный зародыш гонад (или примордиальная гонада) бипотенциален и состоит из 2 частей — кортикальной и медуллярной. При 2 функционально нормальных Х-хромосомах кортикальная часть индифферентной гонады развивается в яичник. Гены, расположенные в перицентромерной области Y-хромосомы, определяют развитие медуллярной части в яичко. Помимо указанных хромосом процесс, контролируется дополнительно несколькими генами. Этот процесс является "времязависимым" и координируется экспрессией одних и одновременным регрессом других генов.
Длительное время считалось, что гены, определяющие развитие бипотенциальной гонады в яичко, идентичны генам, которые кодируются как H-Y-антиген, являющийся клеточно-поверхностным белком, способным оказывать непосредственное действие на дифференцировку первичной гонады в яичко.
Однако тщательный анализ больных с различными нарушениями половой дифференцировки показал, что H-Y антиген не идентичен У гену, контролирующему дифференцировку яичка. При детальном изучении карты хромосом у лиц с набором 46ХХ-половых хромосом при наличии яичек и мужского фенотипа установлено, что у них имеются участки последовательности Y-хромосомы на Х-хромосоме. Ген, ответственный за развитие яичка, был идентифицирован D. C. Page и соавт. (1987) [17,171,177], и клонированный ими участок хромосомы был назван ZFY. Указанная последовательность (ген ZFY) выявлялась у 46ХХ фенотипичных мужчин, но отсутствовала у 46ХY фенотипичных женщин. Эти исследования позволили считать, что ZFY является небольшой частью Y-хромосомы, сочетающейся с дифференцировкой пола. Однако ZFY у некоторых больных обнаруживали на аутосомах, а М. S. Pаimer и соавт. (1990) описали 4 мужчин с 46ХХ набором половых хромосом, у которых наследуемый участок Y-хромосомы не включал ZFY, показывая, что ZFY не является фактором, ответственным за развитие яичка. Почти одновременно A. H. Sinclair и соавт. (1990) опубликовали уточняющие данные о локализации гена в области рY53.3, ответственного за пол организма, назвав его SRY (область Y-хромосомы, ответственная за определение пола) [181,187,211]. Он экспрессируется только в яичках и отсутствует в легких и почках взрослого мужчины, так же как в яичниках женщины.
Тем не менее SRY участвует в процессах половой дифференцировки в тесном взаимодействии с еще одним геном Z, функция которого в норме заключается в угнетении специфических мужских генов. В случае нормального