Признаки и болезни с традиционным и нетрадиционным наследованием

ПРИЗНАКИ И БОЛЕЗНИ
С ТРАДИЦИОННЫМ
И НЕТРАДИЦИОННЫМ 
НАСЛЕДОВАНИЕМ

Учебно-методическое пособие

Утверждено 
ЦКМС ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова 
Минздрава России

Министерство здравоохранения России
Государственное бюджетное образовательное учреждение 
высшего профессионального образования 
«Российский национальный исследовательский медицинский 
университет им. Н.И. Пирогова» 
Министерства здравоохранения России

Г.Р. Мутовин, С.С. Жилина, 
Н.Н. Заваденко, М.С. Беленикин

СПЕЦИАЛЬНОЕ ИЗДАТЕЛЬСТВО МЕДИЦИНСКИХ КНИГ

Москва
2015

УДК 616-056.7(07)
ББК 
54.1я7
 
П75

Признаки и болезни с традиционным и нетрадиционным наследованием: 
учеб.-метод. пособие / [Мутовин Г.Р. и др.]. — Москва: ГБОУ ВПО РНИМУ 
им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 2015. — 96 с., ил. — Авт. указаны на 
обороте тит. л. — ISBN 978-5-91894-044-0
I. Мутовин, Г.Р.
Агентство СИП

Учебно-методическое пособие предназначено для студентов медицинских вузов, 
клинических ординаторов, аспирантов, слушателей ФУВ, врачей и научных работников медико-генетических, неврологических, психоневрологических и педиатрических больниц и отделений, поликлиник, консультативно-диагностических центров 
и других специалистов смежных специальностей.

УДК 616-056.7(07)
ББК 54.1я7

ISBN 978-5-91894-044-0
©  Мутовин Г.Р., Жилина С.С., Заваденко Н.Н., 
Беленикин М.С., 2015
©  ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова 
Минздрава России, 2015
©  Оформление. ООО «МК», 2015
©  ООО «МК», 2015

Все права защищены. Никакая часть данной книги не 
может быть воспроизведена в какой-либо форме без 
письменного разрешения владельцев авторских прав.

П75

Рецензенты:
Авакян Г.Н. — д.м.н., профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской 
генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Зинченко Р.А. — д.м.н., профессор, заведующая лабораторией генетической эпидемиологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук.

Учреждение-разработчик
Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУ ВПО Российский Национальный исследовательский медицинский 
Университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Авторы:
Мутовин Геннадий Романович — д.м.н., профессор; 
Жилина Светлана Сергеевна — к.м.н., доцент; 
Заваденко Николай Николаевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой; 
Беленикин Максим Сергеевич — к.х.н., ведущий научный сотрудник.

Издательство не несет ответственности за содержание авторского материала.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Сокращения .............................................................................................................................  5

Предисловие .............................................................................................................................  7

Часть I. 
Болезни традиционного и нетрадиционного наследования  ................................  9
1. Общие представления о проблеме наследования ..............................................  9
2. Механизмы взаимодействия между родительскими геномами  ........................ 12
3.  Характеристика общей патологии и вариантов наследования генов 
и признаков у человека  ...................................................................................... 18
4.  Современные технологии и тенденции в исследовании наследственных 
болезней ............................................................................................................... 22

Часть II. Моногенные и мультифакториальные болезни  .................................................... 25
1. Принципы классификации моногенных болезней  ........................................   25
2. Неонатальный скрининг при распространенных моногенных болезнях  ......   30
3. Показания для лабораторной диагностики наследственных болезней  .........   31
4. Причины и патогенез моногенных болезней. Клинические примеры  ..........   32
5. Причины и патогенез мультифакториальных болезней  .................................   39
6.  Показатели риска предрасположенности к мультифакториальным 
болезням  ...........................................................................................................   43

Часть III. Нетрадиционные болезни экспансии числа нуклеотидных 53 повторов  ............ 45
1. Феномен экспансии нуклеотидных повторов ДНК и его особенности ........... 45
2. Общая характеристика болезней экспансии  ..................................................... 50
3. Причинно-следственные связи  ......................................................................... 54
4. События, сопутствующие механизму экспансии  ............................................. 55
5. Болезни экспансии, связанные с полиглутаминовыми трактами  ................... 56
6. Болезни экспансии, связанные с полиаланиновыми трактами  ....................... 61
7.  Болезни экспансии, связанные с увеличением некодирующих 
микросателлитных повторов  ............................................................................. 64
8. Подходы к диагностике  ...................................................................................... 68
9. Подходы к лечению  ............................................................................................ 69

Оглавление

Часть IV. Импринтинг и болезни геномной памяти ............................................................. 70
1. История вопроса  ................................................................................................ 70
2. Характеристика геномной памяти  ..................................................................... 71
3. Характеристика болезней импринтинга  ........................................................... 71
4. Отдельные нозологии и клинические примеры  ............................................... 77
5. Подходы к диагностике  ...................................................................................... 84
6. Подходы к лечению  ............................................................................................ 85

Заключение  .............................................................................................................................. 86

Литература  ............................................................................................................................... 89

Вопросы для контроля знаний  ............................................................................................... 91

СОКРАЩЕНИЯ

ВПР 
— врожденные пороки развития
ДНК 
— дезоксирибонуклеиновая кислота
МБ 
— моногенные болезни
МКБ-10 — Международная классификация болезней Х пересмотра
МПС 
— мукополисахаридоз
МФБ 
— мультифакториальные болезни
НБО 
— наследственные болезни обмена
ОРД 
— однородительская дисомия
ПЦР 
— полимеразная цепная реакция
РНК 
— рибонуклеиновая кислота
ХБ 
— хромосомные болезни
ЦНС 
— центральная нервная система
OMIM 
— Online Mendelian Inheritance in Man

ПРЕДИСЛОВИЕ

Клиническая (медицинская) генетика изучает генетические причины и механизмы развития наследственной патологии, роль генетических факторов в 
возникновении ненаследственных форм заболеваний и разрабатывает способы 
диагностики, профилактики и лечения болезней.
В результате осуществления международной научной программы «Геном 
человека» (1988–2005 гг.) и начавшейся в 2011 г. реализации международной 
программы «Протеом человека» мировым научным сообществом были получены данные об организационной структуре и функционировании главной 
молекулы жизни — молекулы ДНК. Определена общая совокупность генов в 
одной соматической клетке и организме в целом (генотип). Проведено секвенирование нуклеотидных последовательностей генома человека, ответственных за производство белков, формирующих фенотипические признаки организма. Разработаны подходы к созданию и анализу геномного и протеомного 
паспорта человека. На основе биоинформационных технологий установлены тесные корреляционные связи между структурой генов, их экспрессией 
и функционированием белков. Составлены карты всех хромосом человека, 
на каждой из которых локализованы сотни генов. Полностью расшифрован 
геном митохондрий.
Главным достижением указанных программ стало бурное развитие в мире 
молекулярной медицины и появление ее флагмана — клинической и медицинской генетики.
Основные достижения клинической и медицинской генетики: 
— выяснение природы сотен и тысяч наследственных болезней человека; 
— разработка высокоточных и эффективных способов и методов их молекулярной диагностики (включая пренатальную); 
— совершенствование технологий генетического и хромосомного тестирования; 

Предисловие

— появление методов генотерапии, тканевой терапии (инженерии), нанобио технологий и наномедицины; 
—  внедрение во врачебную практику методов профилактической медицины, включая массовый и селективный скрининг инвалидизирующих наследственных болезней обмена веществ.
В данном учебно-методическом пособии рассматриваются общие представления о проблеме наследования генов и признаков у человека и характеризуются признаки и болезни с традиционным и нетрадиционным наследованием генов, включая моногенный и полигенный варианты при традиционном 
(классическом) наследовании и нетрадиционный вариант при неклассическом 
наследовании. 
Нетрадиционное наследование генов и признаков охватывает две трети всех 
случаев наследования генов у человека. К такому наследованию отнесены пока 
еще слабо изученные в отечественной медицине или ранее вообще для нее неизвестные наследственные заболевания у детей, включая следующие их классы: 
лизосомные болезни накопления, пероксисомные и митохондриальные болезни, болезни импринтинга и экспансии числа тринуклеотидных повторов, прионные болезни и ряд других (уже открыто более 10 классов).
Настоящее учебно-методическое пособие подготовлено сотрудниками кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического 
факультета ГБОУ ВПО Российский Национальный исследовательский медицинский Университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Пособие предназначено для студентов медицинских вузов, клинических ординаторов, аспирантов, слушателей ФУВ, врачей и научных работников медико-генетических, 
неврологических, психоневрологических и педиатрических больниц и отделений, поликлиник, консультативно-диагностических центров и других специалистов смежных специальностей.
В пособии представлена клиническая и молекулярно-генетическая характеристика и даны примеры редких наследственных болезней детского возраста, 
сопровождающихся традиционным и нетрадиционным наследованием, а также 
приведены вопросы для контроля усвоения полученных знаний.

1. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОБЛЕМЕ НАСЛЕДОВАНИЯ

Результаты взаимодействия между собой двух родительских геномов в зиготе и развившихся из нее соматических клетках проявляются в ходе онтогенеза 
в нормальных и патологических признаках и фенотипах (симптомах и болезнях) организма индивида, которые в той или иной мере передаются из поколения в поколение или наследуются.
Их наследование базируется на основных положениях генетики:
— бессмертие главной молекулы жизни — молекулы ДНК (рис. 1.1)
— законы наследственности;
— хромосомную теорию наследственности. 
С участием этой молекулы связано начало, продолжение, сохранение, окончание и утрата всех жизненных процессов в клетках и организме, и их передача 
от родителей к потомкам. 
Закономерности наследования были открыты в 1865 г. Грегором Иоганом 
Менделем в Австро-Венгрии (ныне Чехия) как закономерности, полученные 
при скрещивании семян садового гороха.
Спустя 35 лет, в 1900 г. они были переоткрыты на других биологических объектах Хуго де Фризом (Голландия), Карлом Коренсом (Германия) и Эрихом фон 
Чермаком (Австрия). 
В дальнейшем эти закономерности распространили на человека в виде трех 
мендлевских законов наследственности:
—  первый: закон доминирования или единообразия признаков у гибридов 
первого поколения;
—  второй: закон расщепления генов у потомка, или закон «чистоты» гамет, из 
которых одна половина несет доминантные гены, другая — рецессивные;

Часть I

БОЛЕЗНИ ТРАДИЦИОННОГО 
И НЕТРАДИЦИОННОГО НАСЛЕДОВАНИЯ

Признаки и болезни с традиционным и нетрадиционным наследованием

—  третий: закон независимого наследования неаллельных генов, или случайных сочетаний наследственных задатков у потомков.
В последнем случае число генов (пар признаков) соответствует биноминальному ряду: (3 + 1)n , где n — число генов (пар признаков).
Для выведения этой формулы используется решетка Р. Пеннета.

Таблица 1.1. Решетка Р. Пеннета

 ♂ 
♀
А
а
В
b

А`
А` А
А` а
А` В
А` b
а`
а` А
а` а
а` В
а` b
B`
B` А
B` а
B` В
B` b
b`
b` А
b` а
b` В
b` b

Примечание: А, В, А` и B` — доминантные гены; а, b, а`и b` — рецессивные 
гены; А`А, B`В, А`В и B`А — доминатные гомозиготные организмы; а` а, а` b, b` а, 
b` b — рецессивные гомозиготы; А`а, А` b, а`А, а` В, B` а, B` b, b` А и b` В — доминантные гетерозиготы

На рубеже второго десятилетия ХХ в. (1908–1911 гг.) англичане Томас Хент 
Морган и его ученики: К. Бриджес, Г. Меллер и А. Стертевант сформулировали 
основные положения хромосомной теории наследственности. За эту теорию они 
были удостоены нобелевской премии. Согласно этим положениям:
—  гены расположены в хромосомах в линейном порядке: их число пропорционально длине хромосомы;
—  гены одной хромосомы образуют с ней группу сцепления, что обеспечивает их совместное наследование;

Рис. 1.1. Химическая структура молекулы ДНК

Часть I. Болезни традиционного и нетрадиционного наследования  
11

—  аллельные гены занимают одинаковые (идентичные) локусы гомологичных хромосом.
Генный (генетический) локус — это позиция гена (его аллеля) в хромосоме.
Последнее положение объясняет диаллельную модель общей структуры гена, 
согласно которой каждый из двух аллелей одного гена — это его отцовская или 
материнская копии, расположенные у потомка на родительских (по происхождению) хромосомах (рис. 1.2).
В классической генетике длительное время считалось, что вклад обоих родителей в геном потомка примерно одинаковый.
На этой основе было сформулировано одно из первых правил наследования: равнозначность и взаимосвязанность функций двух разных по происхождению 
аллелей одних и тех же генов, или эквивалентность реципрокных скрещиваний.
Были выделены два варианта традиционного наследования генов и признаков: моногенный и полигенный. Однако в дальнейшем оказалось, что с помощью 
этих вариантов можно проанализировать не более 1/3 всех случаев наследования 
генов и признаков у человека. 
В первой половине ХХ в. установлено, что во многих случаях вклад одного 
из родителей значительно отличается от вклада другого родителя. В частности, 
было показано, что функции родительских генов на протяжении всего периода 
онтогенеза могут изменяться вплоть до дифференциального отключения материнских либо отцовских аллелей.
В основе этого явления лежит эпигеномный процесс, связанный с маркированием локусов хромосом одного из родителей, что ведет к выключению экспрессии 
расположенных в них аллелей. Данный процесс первоначально получил название импринта (запечатления), а позднее был переименован в импринтинг. 
Этот термин предложил в 30-е гг. ХХ в. австрийский зоолог, нобелевский лауреат Конрад Лоренс. В результате импринтинга экспрессируется материнский 
аллель, тогда как отцовский аллель заблокирован или наоборот. Следовательно, в организме наблюдается моноаллельная экспрессия гена, или вклад в геном 
только одного из двух родителей. 
В случае наследственной патологии тоже может наблюдаться только один 
генный локус и в нем будет только один аллель (отцовский или материнский) — 
это было названо моноаллельностью по данному аллелю и подтвердило наличие 
экспрессии без учета диаллельной модели. 
Так происходит при синдроме Шерешевского—Тернера (кариотип: 45, ХО), 
когда экспрессируется только один аллель одной Х-хромосомы.

Рис. 1.2. Диаллельная модель обшей структуры гена. Гомологичные хромосомы: отцовская 
(верхняя) и материнская (нижняя); р — короткое плечо, q — длинное плечо, С — центромера хромосомы; А, Б и В — идентичные генные локусы длинных плеч двух хромосом и содержащиеся 
в них аллельные копии одного гена (соответствуют местам пересечения пунктирных линий 
с хромосомами)

Признаки и болезни с традиционным и нетрадиционным наследованием

Другой пример наследственной патологии — наличие сразу трех аллелей 
одного гена (два материнских + один отцовский, либо два отцовских + один 
материнский). В этом случае наблюдается полиаллельность по данному аллелю, и 
могут экспрессироваться сразу 3 аллеля, в том числе 2 аллеля с учетом диаллельной модели общей структуры гена.
По-видимому, так происходит при хромосомных синдромах Дауна (3 аллеля 
одного гена присутствуют в трех хромосомах 21), Патау (3 аллеля — в трех хромосомах 13) и Эдвардса (3 аллеля — в трех хромосомах 18).
Кроме того, полиаллельность в случае наследственной патологии может 
быть обусловлена наличием 4-х и даже 11-ти аллелей одного гена в Х-хромосомах 
(кариотипы: 48,ХХХХ – 58,ХХХХХХХХХХХ), т.е. все аллели могут теоретически экспрессироваться одновременно, формируя фенотипы нежизнеспособных 
организмов. Такие морфологические находки были отмечены при мертворождении.

2. МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕЖДУ 
РОДИТЕЛЬСКИМИ ГЕНОМАМИ

В конце ХХ в. были выделены, существенно дополнены и расширены 
3 группы механизмов взаимодействия между генами (аллелями) двух родительских геномов.
Первая группа механизмов — взаимодействие между аллельными генами.
К таким механизмам относятся: доминирование, рецессирование, кодоминирование, неполное доминирование, сверхдоминирование и условное доминирование.
Если функциональное состояние одного аллельного гена (материнского 
или отцовского) не зависит от состояния другого аллельного гена (отцовского или материнского), то у потомка проявится признак, контролируемый материнским или отцовским аллелем. При этом и сам ген, и контролируемый им 
признак называются доминантными.
Примеры: арахнодактилия («паучьи пальцы»), белый локон, брахидактилия, 
«габсбургская губа», «куриная слепота», полидактилия, синдактилия, хондродистрофия, хорея Гентингтона и др.
Если функциональное состояние одного аллельного гена (материнского) 
зависит от состояния другого аллельного гена (отцовского), то у потомка проявится признак, контролируемый и материнским, и отцовским аллелями одновременно. При этом и сам ген, и контролируемый им признак называются рецессивными.
Примеры: альбинизм, курносый нос, неспособность ощущать вкус фенилтиокарбамида; мягкие прямые волосы, резус-отрицательная первая группа крови, аутосомно-рецессивные болезни, например, две генокопии фенилкетонурии (12q24.2; 4р15.1).
Иногда доминантность и рецессивность генов плохо соотносятся с доминантностью и рецессивностью признаков. Например, эпикант у монголоидов 
контролируется доминантным геном, а у бушменов и готтентотов — рецессивным геном.