Лечение рака молочной железы: клинико-биологическое обоснование

ЛЕЧЕНИЕ РАКА 
МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Клинико-биологическое 
обоснование

Руководство для врачей

Под редакцией 
В.Ф. Семиглазова и В.В. Семиглазова

СПЕЦИАЛЬНОЕ ИЗДАТЕЛЬСТВО МЕДИЦИНСКИХ КНИГ

И К
МС

Москва
2017

УДК 618.19-006-08
ББК 
57.1+55.6
 
С30

Семиглазов, В.Ф.
Лечение рака молочной железы: клинико-биологическое обоснование / 
Под ред. проф. В.Ф. Семиглазова, д.м.н. В.В. Семиглазова. — Москва : 
СИМК, 2017. — 272 с.: ил. 
I. Семиглазов, В.В.

ISBN 978-5-91894-059-4

Агентство CIP РГБ

В клинической онкологии прослеживается явная тенденция к менее травматичному 
органосохраняющему лечению, в которое включается не только ограниченная резекция 
молочной железы и сигнальных лимфатических узлов, но и адекватная лучевая терапия. 
Как при этом избежать местно-регионарного рецидива рака, какими по размеру должны 
быть хирургические края резекции — все эти вопросы обсуждаются в данном руководстве. Современная системная неоадъювантная и адъювантная терапия, базирующаяся 
на патогенетическом многообразии опухолей молочной железы, приближается к истинной персонализации лечения рака молочной железы. 
Книга рекомендована онкологам, хирургам, гинекологам, радиологам, патоморфологам, молекулярным генетикам, слушателям университетов и академий усовершенствования врачей, а также студентам, клиническим ординаторам, аспирантам медицинских университетов и академий.

УДК 618.19-006-08
ББК 57.1+55.6

©  Семиглазов В.Ф. и др., 2017
©  Оформление. ООО «МК», 2017

Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой-либо форме без письменного 
разрешения владельцев авторских прав.

Издательство не несет ответственности за содержание авторского материала.

С30

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение .......................................................................................................................... 9

Глава 1. Скрининг и некоторые аспекты эпидемиологии рака молочной железы 
(В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, А.В. Комяхов) ..........................................11
 
Выводы ............................................................................................................ 15
 
Литература .................................................................................................... 16

Глава 2. Хирургическое лечение 
(В.Ф. Семиглазов, П.В. Криворотько, В.В. Семиглазов, К.Ю. Зернов) ............19
 
2.1. 
 Органосохраняющее лечение рака молочной железы. 
Изучение расстояния от иссекаемого края до опухоли 
и частота местного рецидива при органосохраняющем 
лечении инвазивного РМЖ .................................................................19
 
2.2. 
Хирургическое лечение популяции высокого риска ..........................24
 
2.3. 
 Органосохраняющее лечение при мультифокальных 
и мультицентричных РМЖ ..................................................................25
 
2.4. 
 Риск локального рецидива после кожесохраняющей 
и простой мастэктомии ........................................................................26
 
2.5. 
 Оперативные вмешательства после неоадъювантной 
системной терапии ...............................................................................28
 
Выводы ............................................................................................................ 29
 
Литература .................................................................................................... 31

Глава 3. Лучевая терапия 
(В.Ф. Семиглазов, П.В. Криворотько, В.В. Семиглазов) ..................................35
 
3.1. 
Общие вопросы ....................................................................................35
 
3.2. 
 Лучевая терапия после органосохраняющих операций 
и выживаемость ....................................................................................36
 
 
3.2.1. Лучевая терапия на ложе опухоли (Boost) ...............................36
 
 
3.2.2. Проблемы фракционирования ................................................37
 
 
3.2.3.  Взаимосвязь между лучевой терапией и новыми 
таргетными препаратами .........................................................39
 
 
3.2.4. Персонификацированная локальная терапия ........................40
 
Выводы ............................................................................................................ 44
 
Литература .................................................................................................... 45

Оглавление

Глава 4. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы ....................................49
 
Выводы ............................................................................................................ 55
 
Литература .................................................................................................... 55

Глава 5. Общие принципы лечения HER2-позитивного рака молочной железы .....58
 
5.1. 
Общие вопросы ....................................................................................58
 
5.2. 
Ранний рак молочной железы .............................................................58
 
5.3. 
 Лечение метастатического HER2-позитивного 
рака молочной железы .........................................................................61
 
5.4. 
Лечение раннего HER2-позитивного рака молочной железы ...........63
 
 
5.4.1. Адъювантное лечение ..............................................................63
 
 
5.4.2. Неоадъювантное лечение ........................................................64
 
5.5. 
Ближайшие перспективные схемы лечения .......................................67
 
5.6. 
Клиническая польза .............................................................................67
 
5.7. 
Оценка стоимости ................................................................................67
 
5.8. 
 Следует ли продолжать двойную анти-HER2-терапию 
после максимального ответа? ..............................................................68
 
5.9. 
 Все ли пациенты нуждаются в первичной двойной 
анти-HER2-блокаде? ...........................................................................69
 
5.10. Биоаналоги ...........................................................................................70
 
Выводы ............................................................................................................ 71
 
Литература .................................................................................................... 71

Глава 6. Патоморфологическая оценка остаточной опухоли 
после неоадъювантной терапии .....................................................................75
 
6.1. 
Общие вопросы ....................................................................................75
 
6.2. 
Методы .................................................................................................76
 
6.3. 
Рекомендации ......................................................................................77
 
 
6.3.1. Первичный диагноз .................................................................77
 
 
6.3.2.  Оценка статуса лимфоузлов подмышечной области 
до проведения НАСТ ...............................................................78
 
 
6.3.3.  Стадирование до операции и хирургическое лечение 
после проведения НАСТ ..........................................................79
 
 
6.3.4. Оценка хирургического препарата после НАСТ ....................81
 
 
6.3.5.  Гистологическая степень злокачественности 
и гистологический тип .............................................................85
 
 
6.3.6.  Степень распространенности остаточной опухоли 
и клеточность ...........................................................................85
 
 
6.3.7.  Оценка статуса подмышечных лимфоузлов после 
неоадъювантного системного лечения ...................................86
 
 
6.3.8.  Статус рецепторов стероидных гормонов (HR), HER2 
и Ki67 после неоадъювантного системного лечения ..............87
 
 
6.3.9. Полный патоморфологический ответ .....................................88
 
 
6.3.10. Оценка полного патоморфологического регресса (pCR) .......90
 
 
6.3.11. Остаточная опухоль..................................................................91
 
Выводы ............................................................................................................ 91
 
Литература .................................................................................................... 92

Оглавление 
5

Глава 7. Адъювантная эндокринотерапия 
(В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, А.В. Комяхов, 
Е.К. Жильцова, В.С. Апполонова, П.В. Криворотько) .................................... 97
 
7.1. 
Эндокринотерапия в пременопаузе................................................... 97
 
 
7.1.1. Химиоиндуцированная аменорея .........................................100
 
 
7.1.2. Восстановление функции яичников .....................................100
 
 
7.1.3. Эндокринные исследования ..................................................101
 
 
7.1.4. Клинические данные .............................................................102
 
 
7.1.5. Контроль биохимических показателей .................................103
 
 
7.1.6.  Продолжительность супрессии функции 
яичников (СФЯ) и качество жизни .......................................104
 
 
7.1.7. Рекомендуемые подходы к лечению .....................................105
 
7.2. 
Эндокринотерапия в постменопаузе .................................................105
 
 
7.2.1. Общие вопросы ......................................................................105
 
 
7.2.2.  Попытки предсказать ответ на эндокринотерапию 
у постменопаузальных женщин .............................................107
 
Выводы ...........................................................................................................108
 
Литература ...................................................................................................108

Глава 8. Неоадъювантная эндокринотерапия 
(В.В. Семиглазов, Е.К. Жильцова, Г.А. Дашян, В.С.  Апполонова) ..................116
 
8.1. 
Общие вопросы ..................................................................................116
 
8.2. 
 Оптимальная продолжительность неоадъювантной 
эндокринотерапии .............................................................................117
 
8.3. 
 Оценка ответа на неоадъювантную эндокринотерапию 
клиническими исследованиями или с помощью 
методов получения изображения  ......................................................118
 
8.4. 
 Биомаркеры и геномные тесты для предсказания ответа 
на неоадъювантную эндокринотерапию ...........................................120
 
8.5. 
 Сравнение неоадъювантного тамоксифена с ингибиторами 
ароматазы у постменопаузальных женщин  ......................................122
 
8.6. 
 Другие исследования неоадъювантного лечения 
ингибиторами ароматазы в постменопаузе .......................................123
 
8.7. 
 Сравнение различных ингибиторов ароматазы в НЭТ 
у постменопаузальных женщин .........................................................124
 
8.8. 
 Неоадъювантный фулвестрант у постменопаузальных 
женщин ...............................................................................................124
 
8.9. 
 Неоадъювантная эндокринотерапия 
у пременопаузальных женщин ..........................................................125
 
8.10.  Неоадъювантная эндокринотерапия в сравнении 
с неоадъювантной химиотерапией 
у постменопаузальных женщин .........................................................125
 
8.11.  Сочетание неоадъювантной эндокринотерапии 
с таргетной терапией ..........................................................................127
 
8.12.  Комбинация неоадъювантной эндокринотерапии 
с неоадъювантной химиотерапией ....................................................127

Оглавление

 
8.13.  Какую адъювантную терапию проводить после 
неоадъювантной эндокринотерапии? ...............................................128
 
Выводы ...........................................................................................................128
 
Литература ...................................................................................................129

Глава 9. Эндокринотерапия гормон-рецептор-положительного 
(ER+) метастатического рака молочной железы 
(В.Ф. Семиглазов, Т.Ю. Семиглазова, Е.К. Жильцова, 
Г.А. Дашян, В.С. Апполонова, В.Ю. Лифанова) ..............................................134
 
9.1. 
Общие вопросы ..................................................................................134
 
9.2. 
Гормонотерапия или химиотерапия — что сначала? ........................135
 
9.3. 
 Комбинированная гормонотерапия или гормонотерапия 
с таргетной терапией ..........................................................................136
 
9.4. 
Лечение пременопаузальных женщин ..............................................137
 
9.5. 
 Следует ли назначать гормонотерапию в комбинации с другими 
гормональными препаратами или химиотерапией? .........................137
 
9.6. 
 Вторая и последующие линии эндокринотерапии 
гормон-рецептор-позитивного мРМЖ .............................................141
 
9.7. 
Последовательная гормонотерапия...................................................142
 
9.8 
Комбинированная гормонотерапия ..................................................144
 
9.9. 
 Эндокринотерапия в комбинации 
с ингибиторами CDK4/6 (палбоциклиб) ..........................................145
 
9.10.  Влияние проведенной адъювантной гормонотерапии 
на планирование терапии метастатического РМЖ ..........................147
 
9.11.  Каким пациентам или при каких условиях (параметрах) 
рекомендуется назначать гормонотерапию, 
а не химиотерапию? ...........................................................................147
 
9.12.  Роль геномного профилирования или «внутреннеприсущих» 
(intrinsic) подтипов в планировании гормонотерапии .....................148
 
9.13. Лечение пациентов с коэкспрессией ER/HER2 (ER+/HER+) ........149
 
9.14. Перспективные направления терапии ER+ мРМЖ .........................150
 
9.15.  Значение сопутствующих заболеваний 
в планировании терапии мРМЖ .......................................................152
 
Выводы ...........................................................................................................153
 
Литература ...................................................................................................154

Глава 10. Побочные токсичные эффекты эндокринотерапии 
(Т.Ю. Семиглазова, Л.П. Гиголаева) ..............................................................160
 
10.1. Общие вопросы ..................................................................................160
 
10.2. Тамоксифен ........................................................................................161
 
10.3. Ингибиторы ароматазы......................................................................161
 
10.4.  Наблюдается ли польза (улучшение выживаемости) 
при развитии побочных эффектов? ...................................................162
 
10.5. Предсказание (прогнозирование) развития токсичности ................162
 
10.6. Борьба с токсичностью ......................................................................163

Оглавление 
7

 
 
10.6.1. Приливы ...............................................................................163
 
 
10.6.2. Антидепрессанты .................................................................164
 
 
10.6.3. Нефармакологическая терапия ...........................................164
 
 
10.6.4.  Профилактика токсичности терапии 
ингибиторами ароматазы .....................................................164
 
Выводы ...........................................................................................................164
 
Литература ...................................................................................................165

Глава 11. Пути улучшения эффективности эндокринотерапии 
рака молочной железы: новые таргетные мишени, 
новые терапевтические возможности 
(В.В. Семиглазов, К.С. Николаев) ..................................................................167
 
11.1. Общие вопросы ..................................................................................167
 
11.2.  Понимание биологии гормональных рецепторов 
и потенциальных механизмов резистентности .................................168
 
 
11.2.1. Мутация гена ESR1 ..............................................................169
 
 
11.2.2. Амплификация гена HER2 ..................................................171
 
 
11.2.3. Мутация HER2 .....................................................................172
 
 
11.2.4.  Рецепторы фактора роста фибробластов (FGF) 
и амплификация лигандов ...................................................172
 
 
11.2.5. PI3K/Akt/MTOR-сигнальный путь .....................................173
 
 
11.2.6.  Сигнальный путь циклин D / циклин-зависимая 
киназа CDK4/6 / ретинобластома (Rb) ...............................174
 
 
11.2.7. Эпигенетические патологические сигнальные пути ..........175
 
 
11.2.8.  Инсулиноподобный фактор роста/сигнальный путь 
инсулиноподобного фактора роста 1-го типа .....................175
 
 
11.2.9. Эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF) .................176
 
 
11.2.10.  Микроокружение и сигнальный путь иммунных 
контрольных точек ...............................................................176
 
11.3. Ингибирование mTOR .......................................................................176
 
11.4. Ингибирование PI3K .........................................................................178
 
11.5. Ингибирование CDK4/6 ....................................................................179
 
11.6. Ингибирование FGFR .......................................................................181
 
11.7. Ингибирование HDAC .......................................................................181
 
11.8. Ингибирование IGFR ........................................................................182
 
11.9. Ингибирование ангиогенеза ..............................................................182
 
11.10. Ингибирование иммунных контрольных точек (check-point) .........183
 
Выводы ...........................................................................................................183
 
Литература ...................................................................................................184

Глава 12. Трижды негативный рак молочной железы: 
молекулярные подтипы и новые таргетные мишени 
(В.В. Семиглазов, К.С. Николаев, Р.В. Донских, 
Т.Ю. Семиглазова, А.И. Целуйко) ..................................................................195
 
12.1. Общие вопросы ..................................................................................195
 
12.2. Молекулярная гетерогенность ТНРМЖ ...........................................196

Оглавление

 
12.3.  Новые подходы в лечении трижды негативного 
рака молочной железы .......................................................................199
 
 
12.3.1.  Ингибирование поли(АДФ-рибоза) 
полимеразы (PARP) ..............................................................199
 
 
12.3.2. Ингибирование PI3K/AKT/mT0R-сигнального пути ........203
 
 
12.3.3. Ингибирование FGFR .........................................................204
 
12.4. Другие стратегии ................................................................................205
 
 
12.4.1. Блокада рецепторов андрогенов (АR) .................................205
 
 
12.4.2.  Подавление Notch-сигнализации ингибиторами 
гамма-секретазы ...................................................................206
 
 
12.4.3. Ингибирование сигнального пути JAK2/STAT3 .................207
 
 
12.4.4. Таргетный путь Trop-2 ..........................................................208
 
Выводы ...........................................................................................................209
 
Литература ...................................................................................................209

Глава 13. Генетика рака молочной железы 
(В.В. Семиглазов, А.А. Бессонов) ....................................................................214
 
13.1. Фенотипический анализ семейного РМЖ ........................................214
 
13.2. Генетические причины развития рака молочной железы .................218
 
 
13.2.1. Общие вопросы ....................................................................218
 
 
13.2.2. Гены с высокой пенетрантностью .......................................219
 
 
13.2.3. Гены с умеренной пенетрантностью ....................................223
 
 
13.2.4. Аллели с низкой пенетрантностью ......................................226
 
13.3.  Определение наличия наследственной 
предрасположенности к РМЖ ...........................................................227
 
Выводы ...........................................................................................................231
 
Литература ...................................................................................................232

Глава 14. Иммунология рака молочной железы 
(В.Ф. Семиглазов, Р.В. Донских, Т.Ю. Семиглазова, 
В.В. Семиглазов, А.И. Целуйко) .....................................................................238
 
14.1. Общие вопросы ..................................................................................238
 
14.2. Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты при РМЖ ........................243
 
14.3. Иммунные маркеры ...........................................................................247
 
14.4. Потенциальные механизмы иммунной стимуляции РМЖ ..............248
 
14.5. Иммунология HER2-позитивного РМЖ ..........................................250
 
14.6. Экспрессия PD-L1 у носителей мутаций BRCA1/2 ..........................252
 
14.7. Иммунные чекпоинт-ингибиторы при ТНРМЖ .............................253
 
14.8. Перспективы вакцинотерапии РМЖ ................................................257
 
Выводы ...........................................................................................................259
 
Литература ...................................................................................................260

Заключение ...................................................................................................................263

марта 2017 г. исполнилось 90 лет Научно-исследовательскому институту онкологии М3 РФ (Санкт-Петербург), основанному отцом российской онкологии 
Николаем Николаевичем Петровым. Одновременно исполнилось 90 лет создания 
отделения опухолей молочной железы, возглавляемого до 1975 г. ближайшим помощником Николая Николаевича — Семеном Абрамовичем Холдиным. 120 лет 
со дня рождения этого выдающегося клинициста-онколога в декабре 2016 г. отмечалось на специальном заседан ии Ученого Совета института. С.А. Холдин внес 
основополагающий вклад в разработку хирургического лечения основных форм 
злокачественных опухолей, включая электрохирургические методики. С целью 
профилактики регионарных (местных) рецидивов в парастернальной области 
(особенно при центральной локализации опухоли) он обосновал методику расширенной (подмышечно-грудинной) мастэктомии, названной позже операцией 
по Урбану-Холдину. В то время, когда преобладали чисто хирургически методики 
и не применялись системные виды терапии, альтернативы массивным хирургическим вмешательствам не существовало.
В каком направлении сейчас движется клиника опухолей молочной железы 
Института онкологии им. Н.Н. Петрова?
Опираясь на заметное улучшение раннего выявления заболевания и на опыт 
мировой онкологии, взят курс на органосохраняющее лечение. Под ним подразумевается не только ограниченные сегментарной резекцией части молочной 
железы, но и сохраненное отношение к подмышечной зоне с помощью радиоизотопной биопсии сигнальных лимфатических узлов. Даже в тех случаях, когда 
изначально из-за размеров опухоли показана радикальная мастэктомия, благодаря успешному неоадъювантному системному лечению удается выполнить органосохраняющие операции почти у 30% пациентов. Когда органосохраняющее 
лечение невыполнимо, широко используются реконструктивно-пластические 
операции, особенно у молодых пациентов. Сейчас уже не вызывает сомнения, 

ВВЕДЕНИЕ

Введение

что не только маммографический скрининг, но и эффективное системное лечение определяет нарастающую тенденцию к улучшению выживаемости и снижения смертности от РМЖ.
Клиника опухолей молочной железы НИИ Онкологии им. Н.Н. Петрова в последнее десятилетие широко участвует в международных проектах и клинических 
испытаниях химиотерапии, эндокринотерапии, таргетного лечения, основанных 
на новых представлениях о биологических подтипах РМЖ.
С 2005 г. мы участвуем в так называемых консенсус-конференциях экспертов 
St.Gallen (Швейцария), вырабатывающих базисные рекомендации по лечению 
РМЖ.
Перед клинической онкологией по-прежнему стоят громадные задачи. Надо 
понять, почему у значительной части пациентов опухоли не чувствительны к эндокринотерапии даже при высокой экспрессии ER и PR, не «отвечают» на таргетную терапию при HER2-позитивном статусе. Сейчас проводятся углубленные 
исследования и поиски молекулярно-генентических мишеней, ответственных за 
прогрессирование опухоли и оценки соответствующих ингибиторов, подавляющих эти патогенетические сигнальные пути.
В самое последнее время открываются направления клинической оценки иммунологического статуса пациентов с РМЖ с перспективой иммунотерапии при 
некоторых подтипах РМЖ.
Все эти вопросы детально рассматриваются в предлагаемом руководстве.

Более половины случаев рака молочной железы (РМЖ) ежегодно регистрируется в Северной Америке, Западной Европе, Австралии и Новой Зеландии, в Аргентине и Уругвае, где РМЖ возникает у 6% женского населения на протяжении 
жизни (до 75 лет). Самая низкая частота РМЖ наблюдается в Африке (южнее 
Сахары), Юго-Восточной Азии и в Японии, где вероятность заболеть РМЖ составляет одну треть по сравнению с вышеперечисленными территориями — у 2% 
женщин на протяжении жизни до 75 лет. 
Российская Федерация и страны Центральной и Восточной Европы занимают 
по частоте РМЖ промежуточное положение. В Российской Федерации ежегодно 
выявляется около 65 тыс. новых случаев РМЖ [В.М. Мерабишвили, 2016].
До 1990-х гг. наблюдался рост заболеваемости и смертности РМЖ. Далее, по 
мере внедрения маммографического скрининга и улучшения прогноза выявленных случаев РМЖ в экономически развитых странах Запада, произошли значительные изменения этих показателей, с замедлением, а затем и снижением показателей смертности (IARC, 2015). В странах Восточной Европы и Латинской 
Америки, наоборот, продолжился рост заболеваемости и смертности.
В стратегии борьбы с РМЖ в настоящее время высока роль вторичной профилактики, т.е. превентивного выявления опухолей молочной железы в той стадии, когда 
они могут быть излечены существующими методами лечения. В практику здравоохранения развитых стран прочно вошло понятие «скрининг», под которым подразумевается массовое периодическое обследование здорового населения с целью 
выявления скрыто протекающего онкологического заболевания, например РМЖ.
Идеология скрининга базируется на том соображении, что рутинное клиническое обследование и самообследование обычно не обеспечивают выявления 
излечимых форм рака. Поэтому необходимо применение таких инструментально-диагностических средств, которые обнаруживали бы проявления значительно более ранних форм опухолей, излечимых существующими хирургическими, 

Глава 1

СКРИНИНГ И НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ 
ЭПИДЕМИОЛОГИИ РАКА МОЛОЧНОЙ 
ЖЕЛЕЗЫ

В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, А.В. Комяхов

ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

химиогормональными или лучевыми воздействиями. Наиболее приемлемой для 
этих целей оказалась рентгеномаммография.
Скрининг предусматривает применение методики выявления скрытой патологии у большой группы практически здоровых лиц и поэтому должен отвечать 
следующим требованиям:
– высокая чувствительность применяемого метода или теста, благодаря 
чему обнаруживается большинство злокачественных опухолей в обследуемой группе при минимальном числе ложноотрицательных заключений;
– высокая специфичность метода, позволяющего исключить большинство 
здоровых женщин, у которых нет рака молочной железы, и свести к минимуму число ложноположительных заключений;
– приемлемая средняя стоимость одного выявленного случая рака;
– минимальный вред для здоровья обследуемой;
– простота эксплуатации и содержания оборудования.
Скрининг не следует смешивать с диагностикой. Маммография позволяет 
лишь обнаружить подозрительные на опухоль участки паренхимы железы, характер изменений которых нуждается в уточнении с помощью дополнительных диагностических методов (стереотаксисбиопсия с помощью комплекса МаммотомМаммотест или направленной биопсии по УЗИ).
Широкое распространение маммографического скрининга в ряде стран изменило соотношение удаляемых доброкачественных и злокачественных опухолей 
молочной железы. В особенности драматически возросла частота неинвазивного 
РМЖ (карциномы in situ), что вызывает постоянные дебаты об оптимальном лечении таких «начальных» форм рака. В то время как конечная цель скрининга — 
сократить смертность от РМЖ, немедленная его цель заключается в обнаружении 
рака до клинического проявления. В то же время обнаружение рака (или его предшественников) до клинического проявления повышает риск ложно-положительной диагностики и избыточного лечения.
Маммография остается основной составляющей скрининга. Рентгеномаммография как скрининговый тест была всесторонне изучена и оценена в рандомизированных испытаниях, в которых женщины с ранее диагностированным РМЖ 
были исключены из числа участников. Почти во всех испытаниях, проведенных 
в США, Скандинвских странах и Голландии (в семи из восьми), было показано, 
что эффект раннего обнаружения инвазивного рака проявляется через 5–7 лет от 
начала скрининга. Иными словами, снижение смертности от РМЖ происходит 
отсроченно даже при хорошо организованном и качественно проведенном скрининге. Позитивный эффект может проявиться и значительно позже, если женщины, участвующие в скрининге, моложе 50 лет, как это наблюдалось в Шведском 
скрининге. По мере внедрения популяционных программ скрининга (в масштабах страны или региона) методики, разработанные в рандомизированных испытаниях, должны быть адаптированы к более сложной ситуации практического 
здравоохранения. В противоположность рандомизированным испытаниям в популяционных программах скрининга потребуется значительно более длительный 
интервал (более 7 лет) для демонстрации снижения смертности от РМЖ. В отличие от женщин-добровольцев в экспериментальных исследованиях скрининга 
общая женская популяция часто колеблется, участвовать ли в предлагаемой про

Глава 1. Скрининг и некоторые аспекты эпидемиологии рака молочной железы 
13

грамме, а женщин с уже выявленным и леченным ранее РМЖ нелегко исключить 
при расчетах показателей общей смертности.
Установление точных показателей смертности возможно при наличии канцеррегистра и хорошо отработанной связи с базой данных программы скрининга. 
Поэтому предсказывающие оценки скрининга, основанные на краткосрочных 
критериях, являются полезными для определения будущего ожидаемого снижения смертности от РМЖ. К краткосрочным критериям относятся такие параметры, как «чувствительность», «специфичность», распределение по стадиям РМЖ, 
частота «интервальных» межскрининговых РМЖ. Такой прием установления 
пользы скрининга может быть полезным лишь в начальных ступенях программ 
скрининга, но не может подменить последующий анализ общей выживаемости 
больных РМЖ и установление наблюдаемой (фактической) смертности.
Практически все непальпируемые формы РМЖ ранее (в доскрининговый 
период) выявлялись случайно при маммографии или ультрасонографии. Всегда 
возникает вопрос, касающийся выбора эффективного алгоритма диагностических мероприятий при обнаружении на маммограммах очаговых образований 
или кальцинатов неясного генеза. До недавнего времени было два пути решения 
этого вопроса: первый — выполнение эксцизионной биопсии, т.е. секторальной 
резекции со срочным морфологическим исследованием; второй — динамическое 
наблюдение. Первый путь не всегда оказывался оптимальным, так как при срочном исследовании не всегда возможно поставить точный диагноз, что в конечном 
итоге может привести к неадекватному объему оперативного вмешательства (как 
к сверхэкономной, так и сверхрадикальной операции). Кроме того, более чем в 
50% случаев эксцизионная биопсия выполняется по поводу доброкачественного 
процесса и не всегда опухолевого. Второй путь может закончиться запоздалым 
выявлением злокачественной опухоли.
Для того чтобы избежать этих ошибок, в последнее время пытаются установить точный диагноз уже на дооперационном (амбулаторном) этапе, для чего все 
чаще применяют биопсию под контролем ультразвука или рентгенографии молочной железы — так называемую стереотаксическую биопсию. При этом выбор 
вида биопсии зависит от метода, при котором лучше визуализируется опухоль и 
имеется удобный для проведения процедуры доступ, что зависит от размера молочной железы, соотношения жирового и железистого компонентов, локализации, размера и характера патологического очага. Все эти параметры должны быть 
тщательно оценены перед проведением прицельной биопсии.
Биопсия с использованием лучевых методов диагностики (при соблюдении всех 
требований к проведению процедуры) обладает следующими преимуществами:

– менее инвазивная процедура по сравнению с эксцизионной биопсией;
– не требует общей анестезии и госпитализации;
– минимальная частота осложнений;
– отсутствие косметического дефекта;
– как правило, нет остаточных изменений в ткани молочной железы, затрудняющих интерпретацию последующих маммограмм;
– позволяет избежать частых маммографических исследований.
Существуют различные предложения об организации и методологии скрининга, кажущиеся на первый взгляд привлекательными, научно обоснованными 

ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

и экономически выгодными. В Российской Федерации уже в течение многих лет 
повторяются предложения формирования групп риска (на основании учета известных факторов риска) для многократного сужения круга лиц, нуждающихся 
в  дорогостоящем маммографическом обследовании.
Проверка такого так называемого селективного скрининга в Сотрудничающем центре ВОЗ в Ленинграде — Санкт-Петербурге (1985–2005), в Финском национальном скрининге, в Шведском популяционном скрининге, в Голландском 
скрининге полностью опровергла этот «рентабельный» метод популяционного 
скрининга, так как у 60% больных раком молочной железы, выявляемых в скрининге, нет ни одного из упоминающихся факторов риска. Таким образом, если бы 
маммографический скрининг с целью его удешевления стоимости был бы ориентирован на обследование только групп высокого риска, было бы пропущено 60% 
случаев рака молочной железы ранних стадий.

Известно, что в некоторых семьях среди молодых женщин (обычно моложе 
45 лет) и у носителей гена BRCA1 и BRCA2 значительно возрастает риск рака 
молочной железы и рака яичников. Однако распространенность носителей этих 
мутантных генов в популяции менее 5%, а стоимость теста достигает 45 тыс. рублей. Для этой группы женщин должна быть отдельная (специальная) программа 
вне популяционного маммографического скрининга, так как и обычная («пленочная») и дигитальная (цифровая) маммография недостаточно чувствительны 
и небезопасны для постоянного многолетнего скрининга. Другие методы (магнитно-резонансная томография [МРТ] и др.) и другие подходы (профилактическая подкожная мастэктомия, овариэктомия) пока находятся в стадии разработки 
и проспективных клинических исследований.
Постоянно и тщательно анализируя различные методы и предложения по массовому профилактическому обследованию женщин, Международное агентство по 
изучению рака (МАИР, Лион) и отдел рака ВОЗ рекомендуют только один тест, доказанный в 7 проспективных исследованиях, — маммографию (пленочную или, 
лучше, цифровую) у всех (безотносительно групп риска) женщин, входящих в 
«таргетную» когорту 50–69 лет. Указания МАИР, основанные на 25-летнем опыте 
скрининга в Европе и Северной Америке, являются простыми и ясными: 1) применяется один тест скрининга — маммография; 2) обследование женщин повторяется 
каждые 2 года и на протяжении многих лет; 3) обследуются и приглашаются на обследование все женщины 50–69 лет (безотносительно принадлежности к группам 
риска); 4) все приглашаемые к участию в скрининге женщины должны быть информированы о том, что никакие другие скрининговые тесты кроме маммографии 
(самообследование, физикальное обследование, ультрасонография и т.д.) не приводят к снижению смертности от рака молочной железы; 5) в странах, в которых 
не практикуется общенациональный маммографический скрининг и стандартное 
лечение, не отмечено снижения смертности от рака молочной железы.

Клинико-эпидемиологические исследования

Используя популяционные данные из программы регистра SEER, в своих работах Park и соавт. (2015), специфическую выживаемость и смертность от РМЖ 
в когорте пациентов с диагностированным РМЖ с 2005 по 2010 г. сравнили с ко

Глава 1. Скрининг и некоторые аспекты эпидемиологии рака молочной железы 
15

гортой пациентов с диагностированным РМЖ с 1973 по 1979 г. Было выявлено, 
что в первые пять лет после установления диагноза у женщин 50–69 лет с «локализованным» заболеванием уменьшение размера опухоли объясняет менее 20% 
от наблюдаемого снижения смертности от РМЖ. Среди женщин 70 лет и старше 
уменьшение размера опухоли объясняет более выраженное пропорциональное 
снижение смертности от РМЖ: 49, 38, 20% соответственно у пациентов с локальным, региональным и метастатическим заболеваниями. 
Сравнивая когорты диагностированных РМЖ с 2005 по 2010 г. с диагностированными с 1990 по 1995 г. (когда информация о рецепторном статусе (ER) стала 
доступной в SEER), изменение статуса ER оказалось наиболее значимым фактором у пациентов с метастатическим заболеванием во всех возрастных группах как 
в первые пять лет после установления диагноза, так и в последующие годы. Хотя 
частота ER позитивных РМЖ увеличилась за это время, особенно среди обнаруженных в скрининге опухолей, главная роль изменения ER-статуса в объяснении тенденции снижения смертности просматривается в большей мере при распространенном заболевании. Это свидетельствует о том, что вклад ER-статуса на 
снижение смертности от РМЖ скорее отражает более широкое распространение 
гормональный терапии, чем влияние одного скрининга. 
Эпидемиологические и клинические исследования свидетельствуют о том, 
что разные аспекты лежат в основе улучшения лечения и снижения смертности от 
РМЖ при сравнении 1970-х и 2000-х г. За эти годы получены выдающиеся научные 
достижения, включая идентификацию онкогена 2-го рецептора человеческого 
эпидермального фактора роста (HER2neu) и разработка таргетного препарата — 
трастузумаба, который увеличил выживаемость пациентов с ранним и метастатическим РМЖ у 15–25% женщин с HER2-позитивными опухолями [Elkin, Hudis, 
2015]. Это достижение дополняется переключением гормонотерапии с тамоксифена на ингибиторы ароматазы у постменопаузальных женщин, использование 
таксанов и дозоуплотненных режимов химиотерапии у женщин с формально ранними стадиями РМЖ, невысокого риска рецидива. Всё это означает, что общий 
вклад успешной терапии в снижение смертности от РМЖ нарастает. 
В прежние годы (1970–2000) наблюдался более значимый вклад скрининга 
в снижение смертности от РМЖ в популяции. Хотя использование скрининговой 
маммографии в ряде стран росло стремительно между 1980 и 1990 г., показатели 
ее использования замедлились в последние годы, слегка снизившись между 2000 
и 2005 г., достигнув затем плато (Swan, 2003). Поэтому не удивительно, что скрининг стал оказывать относительно меньшее влияние на снижение смертности от 
РМЖ. 
В целом, можно утверждать, что наблюдающееся улучшение выживаемости 
и снижение смертности от РМЖ, начиная с 1970-х г. отражает важный вклад как 
скрининга, так и достигнутого прогресса в лечении. 

Выводы

1. До 1995 г. наблюдавшиеся тенденции в снижении смертности населения от 
рака молочной железы в основном объяснялись широким внедрением маммографического скрининга в ряде стран Западной Европы и Северной Америки.

ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

2. По мере прогресса системного адъювантного лечения (эндокринотерапии, 
химиотерапии и таргетной анти-HER2-терапии), обеспечивающего более существенное уменьшение смертности от РМЖ, удельный вклад самого скрининга снизился, но абсолютное значение раннего выявления заболевания остается важнейшим фактором так называемой вторичной профилактики рака молочной железы.

Литература

Захарова Н.А., Семиглазов В.Ф., Duffy S.W. Скрининг рака молочной железы: Проблемы 
и решения. М. «ГЭОТАР-Медиа», 2011. — 176 с.
Мерабишвили В.М. Онкологическая служба Санкт Петербурга. СПБ. Изд-во КОСТА., 
2013. — 343 с. 
Неrmon С., Beral V. Breast cancer mortality rates are levelling off or beginning to decline in many 
western countries: Analysis of time trends, age-cohort and age-period models of breast cancer mortality 
in 20 countries. Br. J. Cancer 73:955–960, 1996. 
Семиглазов В.Ф. Семиглазов В.В. Скрининг рака молочной железы. Практическая 
онкология, 2010 г. — Т. 11. — № 2. — С. 60–65.
Семиглазов В.Ф. Скрининг для раннего выявления рака молочной железы. Медицинский 
альманах, 2008 г. № 4. — С. 63–65.
American Cancer Society: Breast Cancer Facts & Figures, 2013–2014. Atlanta, GA, American 
Cancer Society, 2014.
Amin A., Sbriver C., Henry L. et al. Breast cancer screening compliance among young women in a 
free access healthcare system // J. Surg. Oncol. — 2008. — Vol. 97. — P. 24.
Anderson W.F., Luo S., Chatterjee N. et al. Human epidermal growth factor receptor-2 and estrogen 
receptor expression, a demonstration project using the residual tissue repository of the Surveillance, 
Epidemiology, and End Results (SEER) program. Breast Cancer Res. Treat. 113: 189–196, 2009.
Anderson W.F., Rosenberg P.S., Petito L., et al. Divergent estrogen receptor-positive and -negative 
breast cancer trends and etiologic heterogeneity in Denmark, int. J Cancer 133: 2201–2206, 2013. 
Anderson W.F. Kaiki H.A. Rosenberg P.S. Breast cancer rncidence in the United States: Current and 
future trends. J. Natl Cancer Inst. 103:13971402. — 2011.
Autier P., Boniol M., Gavin A. et al. Breast cancer mortality in neighboring European countries with 
different levels of screening but similar access. 
Baker S.G., Prorok P.C., Kramer B.S. Lead time and overdiagnosis. J. Natl Cancer tnst. 106. — 2014. 
Baum М. Survival and reduction in mortality from breast cancer. Impact of mammographic screening is not cear. BMJ 321:1470, 2000. 
Berry D.A., Cronin K.A., Plevritis S.K. et al. Effect of screening and adjuvant therapy on mortality 
from breast cancer. N Engt J. Med 353:1784–1792, 2005.
Berry D.A., Inoue L., Shen Y., et al. Modeling the impact of treatment and screening on U.S. breast 
cancer mortality: A Bayesian approach. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 36:30–36, 2006.
Biot W.J., Devesa S.S., Fraumeni J.F. Jr: Declining breast cancer mortality among young American 
women. J. Natl Cancer Inst 78: 451–454, 1987. 
Black W. Randomized clinical trials for cancer screening: rationale and design consideration for 
imaging tests // J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 24. — P. 3252–3260.
Botha J.L., Bray F., Sankila R., et al. Breast cancer incidence and mortality trends in 16 European 
countries. Eur J Cancer 39: 1718–1729, 2003.
Consensus conference: Adjuvant chemotherару for breast cancer. JAMA 254: 3461–3463, 1985.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group: Effects of adjuvant tamoxifen and of cytotoxic 
therapy on mortality in early breast cancer. An overview of 61 randomized trials among 28,896 women. 
N. Engl. J. Med. 319: 1681–1692, 1988.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer: An 
overview of the randomized trials. Lancet 352: 930–942, 1998.