Книжная полка Сохранить
Размер шрифта:
А
А
А
|  Шрифт:
Arial
Times
|  Интервал:
Стандартный
Средний
Большой
|  Цвет сайта:
Ц
Ц
Ц
Ц
Ц

Иммунология рака молочной железы

Покупка
Артикул: 721700.01.99
Доступ онлайн
700 ₽
В корзину
Рак молочной железы (РМЖ) в отличие от опухолей с высокой иммуногенностью (меланома, рак легкого) обычно не рассматривался в качестве возможного кандидата для иммунотерапии. Однако серия исследований последних лет стала важной основой для различных стратегий иммунотерапии РМЖ, некоторые из которых в ближайшее время войдут в клиническую практику В книге рассматриваются механизмы иммунной стимуляции и резистентности в терапии, иммунология наиболее агрессивных и иммун-ногенных подвидов РМЖ (трижды негативного и НЕR2-позитивного), перспективы применения ингибиторов «контрольныхточек» (PD1 и PD-L1), вакцинотерапия РМЖ, рольдендритных клеток, возможные предиктивные биомаркеры иммунотерапии РМЖ. Книга предназначена врачам-онкологам, патоморфологам, иммунологам, слушателям медицинских академий последипломного образования, студентам медицинских университетов.
Иммунология рака молочной железы : монография / В.Ф. Семиглазов [и др.] ; под ред. проф. В.Ф. Семиглазова. — Москва : СИМК, 2019. — 204 с. - ISBN 978-5-91894-079-2. - Текст : электронный. - URL: https://znanium.com/catalog/product/1052827 (дата обращения: 29.03.2024). – Режим доступа: по подписке.
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов. Для полноценной работы с документом, пожалуйста, перейдите в ридер.
ИММУНОЛОГИЯ 
РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Под редакцией В.Ф. Семиглазова

СПЕЦИАЛЬНОЕ ИЗДАТЕЛЬСТВО МЕДИЦИНСКИХ КНИГ

И К
МС

Москва
2019

УДК 618.19-006-097-085.37
ББК 
55.691.3-25-5
 
И53

Авторы:
В.Ф. Семиглазов, П.В. Криворотько, В.В. Семиглазов, Г.А. Дашян, Р.В. Донских, 
Р.М. Палтуев

И53  Иммунология рака молочной железы / [В.Ф. Семиглазов и др.] ; под ред. 
проф. В.Ф. Семиглазова. — М. : СИМК, 2019. — 204 с.: ил. — Авт. указаны на 
обороте тит. л. — ISBN 978-5-91894-079-2
I. Семиглазов, В.Ф.
Агентство CIP РГБ

Рак молочной железы (РМЖ) в отличие от опухолей с высокой иммуногенностью 
(меланома, рак легкого) обычно не рассматривался в качестве возможного кандидата 
для иммунотерапии. Однако серия исследований последних лет стала важной основой 
для различных стратегий иммунотерапии РМЖ, некоторые из которых в ближайшее 
время войдут в клиническую практику. В книге рассматриваются механизмы иммунной 
стимуляции и резистентности в терапии, иммунология наиболее агрессивных и иммунногенных подвидов РМЖ (трижды негативного и HER2-позитивного), перспективы 
применения ингибиторов «контрольных точек» (PD1 и PD-L1), вакцинотерапия РМЖ, 
роль дендритных клеток, возможные предиктивные биомаркеры иммунотерапии РМЖ.
Книга предназначена врачам-онкологам, патоморфологам, иммунологам, слушателям медицинских академий последипломного образования, студентам медицинских 
университетов.

УДК 618.19-006-097-085.37
ББК 55.691.3-25-5

©  Семиглазов В.Ф. и др., 2019
©  Оформление. ООО «МК», 2019

Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой-либо форме без письменного 
разрешения владельцев авторских прав.

Издательство не несет ответственности за содержание авторского материала.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Интерпретация терминов ..........................................................................................  5
Введение .......................................................................................................................... 9
Глава 1. Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) и прогноз РМЖ 
(В.Ф. Семиглазов, А.С. Артемьева, А.В.Комяхов, А.И. Целуйко, 
П.В. Криворотько, Т.Ю. Семиглазова, Р.В. Донских, В.О. Башлык, 
Л.П. Гиголаева, В.В. Семиглазов, Р.М. Палтуев) ............................................11

Глава 2. Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) 
при различных подтипах РМЖ 
(В.В. Семиглазов, А.И. Целуйко, Р.В. Донских, А.С. Артемьева, 
П.В. Криворотько, А.В. Комяхов, Г.А. Дашян, Л.П. Гиголаева, 
Р.М. Палтуев) ..................................................................................................22

Глава 3. Иммунные маркеры и резистентность к терапии 
(В.В. Семиглазов, А.В. Комяхов, А.И. Целуйко, Г.А. Дашян,Р.М. Палтуев, 
Т.Ю. Семиглазова, К.С. Трофименко) ..............................................................49

Глава 4. Механизмы иммунной стимуляции и иммунной супрессии
(Р.В. Донских, В.Ф. Семиглазов, А.И. Целуйко, П.В. Криворотько, 
А.В. Комяхов, К.С. Николаев, М.А. Губайдуллина, А.А. Бессонов) ...................55

Глава 5. Иммунология HER2-позитивного РМЖ
(В.Ф. Семиглазов, П.В. Криворотько, В.В. Семиглазов, Г.А. Дашян, 
Р.М. Палтуев, Р.В. Донских, А.И. Целуйко) ....................................................86

 
5.1. 
 Стромальная лимфоцитарная инфильтрация после 
неоадъювантной химиотерапии HER2-позитивного
рака молочной железы ........................................................................ 86
 
5.2. 
 Поиск предиктивных биомаркеров иммунотерапии 
HER2-позитивного рака молочной железы ........................................91

Оглавление

Глава 6. Иммунология трижды негативного рака молочной железы
(В.Ф. Семиглазов, Г.А. Дашян, П.В. Криворотько, А.И. Целуйко, 
Р.В. Донских, Т.Ю. Семиглазова, Р.С. Песоцкий, А.С. Артьемьева, 
Л.П. Гиголаева) ..............................................................................................105

Глава 7. Вакцины в иммунотерапии рака 
(Т.Ю. Семиглазова, И.А. Балдуева, А.И. Целуйко, Р.В. Донских, 
А.В. Комяхов, Ю.А. Оперманас, Л.П. Гиголаева, В.В. Семиглазов) ................115

 
7.1. 
 Доклинические и клинические разработки 
неоантигенных вакцин ......................................................................115
 
7.2. 
 Перспективы вакцинотерапии РМЖ ................................................124

Глава 8. Неоэпитопы и персонализированная иммунотерапия 
(В.Ф. Семиглазов, Т.Ю. Семиглазова, Г.А. Дашян, И.А. Балдуева, 
П.В. Криворотько, А.В. Комяхов, Р.В. Донских, А.И. Целуйко, 
А.С. Емельянов, В.В. Семиглазов) ..................................................................139

Глава 9. Дендритные клетки в иммунологии и иммунотерапии рака
(В.Ф. Семиглазов, П.В. Криворотько, Г.А. Дашян, И.А. Балдуева, 
Т.Ю. Семиглазова, Р.В. Донских, А.И. Целуйко, А.В. Комяхов, 
В.В. Семиглазов, Р.С. Песоцкий, А.А. Бессонов, М.А. Губайдулина) ..............156

Глава 10. Поиск предиктивных биомаркеров эффективности иммунотерапии РМЖ 
(В.Ф. Семиглазов, Р.В. Донских, А.С. Артемьева, В.В. Семиглазов, 
А.И. Целуйко, А.В. Комяхов, И.А. Балдуева, А.А. Бессонов, 
Т.Ю. Семиглазова, К.С. Николаев, М.А. Губайдуллина) ................................179

Заключение ...................................................................................................................198

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ТЕРМИНОВ

Абскопальный эффект: ответ на лучевую терапию в тканях, физически удаленных 
от участка, подверженного облучению
Адаптивный перенос клеток (ACT, adаptivecelltransfer): форма клеточной иммунотерапии рака, в ходе которой производят сбор собственных лимфоцитов 
пациен та (циркулирующих в крови или инфильтрующих опухоль), модифицируют их в условиях exvivo с тем, чтобы придать им способность ингибировать активность специфических опухолевых антигенов, и вводят их пациенту 
обратно
Адаптивный (приобретенный) иммунитет: иммунитет, обусловленный выработкой 
антител в ответ на воздействие чужеродного материала (антигенов)
Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC, antibodydependentcell-mediatedcytotoxicity): клеточно-опосредованный иммунный меха низм, при котором эффекторные клетки иммунной системы лизируют 
клетку-ми шень, с поверхностными антигенами которой связались специфические антитела
Адъювант: вещество, усиливающее иммунный ответ на антиген
Анергия: утрата активности созревающих лимфоцитов, вызванная воздействием 
собственных антигенов (self-antigens) организма
Антиген: вещество, способное индуцировать иммунный ответ за счет связывания 
с антителом
APC: антигенпредставляющая клетка
Апоптоз: программированнаягибель клетки
БЦЖ (BCG, BacillusCalmette-Guerin, бацилла Кальметта-Герена): адъювант, используемый для стимуляции иммунного ответа в производстве вакцин
BCR: B-клеточный рецептор
BiTE®: привлекающий T-клетки биспецифический активатор. Химерный белок, 
состоящий из двух одноцепочечных вариабельных фрагментов разных моно
Интерпретация терминов

клональных антител; один из фрагментов связывается с опухолеассоциированным антигеном, а второй — с поверхностным антигеном T-клеток
CAR-T: T-клетки, экспрессирующие химерные антигенные рецепторы — лимфоциты, генетически модифицированные таким образом, чтобы экспрессировать трансмембранный белок, состоящий из опухолеассоциированного 
антиген-связывающего домена антитела, связанного с одним или более иммуностимулирующих доменов
CCL22: хемокин, стимулирующий миграцию регуляторных T-клеток к месту опухоли
CD22: ингибиторнеспецифических рецепторов, который угнетает активацию рецепторов B-клеток
CEACAM1: карциноэмбриональная антиген-связывающая молекула клеточной 
адгезии —молекула клеточной адгезии, которая экспрессируется естественными клетками-киллерами и T-лимфоцитами
Клеточный (клеточно-опосредованный) иммунитет: приобретенныевариантыиммунного ответа, опосредованныеT-лимфоцитами
Хемокин: цитокин, стимулирующий привлечение воспалительных или иммунных 
клеток к местам повреждений или инфекции
Комплемент: комплекс (каскад) белков плазмы, который обеспечивает и дополняет способность антител уничтожать патогены
CRS (cytokinereleasesyndrom): синдром выброса цитокинов
CSC: раковая стволовая клетка
CTLA-4: ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами белок 4; играет 
ключевую роль в деактивации цитотоксических CD8+ T-клеток посредством 
связывания с участком CD80 (B7-1) на антиген-презентующих клетках
Цитокины: химические медиаторы, продуцируемые воспалительными клетками 
в местах инфицирования или повреждений; стимулируют дополнительное 
привлечение воспалительных клеток
Цитотоксические (CD8+) T-клетки: класс T-клеток (также известны как клеточные 
T-киллеры), которые индуцируют гибель поврежденных клеток, например, 
инфицированных вирусами или другими патогенами
DAMP: молекулярная структура, ассоциированная с повреждениями; молекула, продуцируемая в ответ на повреждение ткани; распознается иммунными 
клетками, экспрессирующими образ-распознающие рецепторы
Дендритом: слияние дендритной клетки с инактивированной раковой клеткой, 
запускающее первичные иммунные ответы против опухолеассоциированных 
антигенов
EGFR: рецептор эпидермального фактора роста
Распространение эпитопа: формирование в ходе иммунотерапии, направленной 
против конкретного антигена, ответа на множественные антигены
GM-CSF: гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор 
(ГМ-КСФ)
HMGB1: группа белков с высокой подвижностью—молекулярная структура, ассоциированная с повреждениями, высвобождающаяся после иммуногенной 
гибели клетки
Гуморальный иммунитет: приобретенный механизм иммунного ответа, опосредованный B-лимфоцитами

Интерпретация терминов 
7

ICD: иммунногенная гибель клетки; форма апоптоза, запускаемая определенными формами химиотерапии и лучевой терапии
IDO: индолемин-2,3-диоксигеназа; фермент, истощающий внутриклеточные поступления триптофана, необходимого для пролиферации T-клеток
IFN: интерферон
IL: интерлейкин
IMiD: иммуномодулирующий лекарственный препарат
Контрольные точки иммунного ответа(immunecheckpoints)— системы рецептор-лиганд, активация которых угнетает иммунные ответы, предотвращая развитие 
аутоиммунных процессов и/или минимизируя повреждение здоровых тканей 
в ходе иммунного ответа
Иммунологическая толерантность: состояние, в котором иммунная система не отвечает на стимулы, которые в норме вызывают иммунный ответ
Иммуногенность: способность (например, раковой клетки) индуцировать иммунный ответ
Врожденный иммунитет: (innateimmunity)— иммунитет, обусловленный механизмами, присутствующими у человека в течение жизни
irRC: иммуноопосредованные критерии ответа
LPS: липополисахарид; адъювант, используемый для стимуляции иммунного ответа при производстве вакцин
mAb: моноклональное антитело
MDSC: супрессорная клетка миелоидного происхождения; тип миелоидных клеток-предшественников, которые ингибируют иммунные ответы, продуцируют цитокины, способствуют инвазии и метастизированию опухоли (например, интерлейкин-6) и подавляют активацию T-клеток
MHC: (majorhistocompatibitscomplex),главный комплекс гистосовместимости — 
белки клеточной поверхности, которые связываются с антигенами и делают 
их доступными антигенпрезентующим (антигенпредставляющим) клеткам, 
тем самым способствуя адаптивным иммунным ответам
НаивнаяT-клетка: (NaiveT-cell) — зрелая Т-клетка, которая развилась в тимусе, 
вышлав периферию, но еще не встретиласпецифический антиген
NK-клетки: естественные клетки-киллеры, тип T-клеток, которые участвуют 
в  формировании врожденных иммунных ответов
NLR: нуклеотидсвязывающий олигомеризационный доменноподобный рецептор, относится к группе образ-распознающих рецепторов, которые играют 
ключевую роль в формировании врожденных иммунных ответов
NOD: нуклеотид-связывающий олигомеризационный домен
nTregcells: естественные регуляторные Т-клетки
Опсонизация: мечение патогенов или иного чужеродного материала ферментами 
системы комплемента, что облегчает фагоцитоз клетками врожденной иммунной системы
OX40: член 4 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли
PAMP: патоген-ассоциированная молекулярная структура — молекула, секретируемая патогеном, например бактериальный липополисахарид, которая распознается клетками иммунной системы, экспрессирующими образ-распознающие рецепторы

Интерпретация терминов

PD-1: рецепторпрограммированная гибель клетки-1; контрольная точка иммунного ответа, которая играет важную роль в обеспечении раковых клеток возможностью избегать распознавания и уничтожения иммунной системой
PD-L1: лиганд к рецепторпрограммированной гибели клетки-1
Перициты: специализированный тип мезенхимальных клеток, относящихся к гладким мышечным клеткам, которые обеспечивают опухоль эндотелием
Фагоцитоз: поглощение патогенов или других чужеродных веществ клетками (макрофагами, моноцитами и нейтрофилами)
PRR: рецепторы опознавания паттерна, или образ-распознающие рецепторы— 
белки, присутствующие на поверхности воспалительных клеток, например 
макрофагов, которые участвуют в распознавании чужеродных белков (известных как патоген-ассоциированные молекулярные структуры)
Псевдопрогрессия: кажущееся увеличение размера опухоли после начала иммунотерапии, вызванное ее инфильтрацией реактивированными T-клетками, вызывающими воспаление
RECIST: критерии оценки ответа при солидных опухолях
T-клетки: тип лимфоцитов, которые играют ключевые роли в формировании иммунных ответов
TAA: антиген, ассоциированный с опухолью
TCR: рецепторT-клеток
Teff: эффекторные T-клетки
TGF-p: трансформирующий фактор роста p—цитокин, который играет важную 
роль в дифференцировке регуляторных T-клеток
Th: T-хелперы
TIGIT: иммунорецептор кT-клеткам, содержащий иммуноглобулиновый домен 
и тирозинсодержащий ингибиторный мотив; данный иммунорецептор присутствует на некоторых T-клетках и клетках-естественных киллерах
TIL: лимфоциты, проникающие (инфильтрующие) в опухолевые ткани (или опухоль-инфильтрирующие лимфоциты)
TLR: Toll-подобный рецептор
TNF: фактор некроза опухоли
Лиганды Toll-подобных рецепторов: группа белков, которые играют важную роль 
в распознавании антигенов врожденной иммунной системы
Treg: регуляторные Т- клетки.

ВВЕДЕНИЕ

В последние десятилетия прогресс в отдаленных результатах лечения злокачественных опухолей связывался с широким внедрением программ скрининга 
и с усовершенствованием как местных (хирургических и лучевых), так и (особенно) системных воздействий (химио-гормонотерапии, таргетной терапии). Несмотря на заметный успех такого подхода, что проявилось в некотором снижении 
смертности от ряда злокачественных опухолей, все же приходится констатировать наметившуюся ограниченность дальнейшей эскалации цитотоксических видов терапии из-за нарастающей токсичности при относительно невысокой пользе 
такого лечения. 
В этих условиях эффективная персонифицированная терапия связывается 
с продолжающимися поисками патогенетических молекулярных мишеней, отвечающих за резистентность к стандартному лечению и создание моноклональных 
антител к конкретным мишеням. Такая таргетная терапия так или иначе опирается на определенные закономерности иммунитета (по крайней мере, в части, касающейся разработки гуманизированных моноклональных антител). Но помимо 
этого направления мы становимся свидетелями ренессанса иммунологии в онкологии (иммуноонкологии), основанной на достижениях и открытиях закономерностей возникновения и прогрессирования злокачественных опухолей и ведущей 
роли иммунитета (позитивной или негативной) в этом процессе. 
Различные аспекты онкоиммунологии становятся главным направлением 
в попытках снижения смертности от рака во всем мире. В России в последние годы 
опубликован ряд важных монографий и трудов, отражающих фундаментальные 
подходы к иммунитету, его роли в возникновении и прогрессирования опухолей 
(Р.М. Хаитов и 3.Г. Кадагидзе. Иммунитет и рак. М., 2018; Р.В. Петров, Р.М. Хаитов. Иммуногены и вакцины нового поколения. М., ГЭОТАР. 2011; Р.М. Хаитов. 
Иммунология М., ГЭОТАР. 2016).

Введение

В монографии мы представляем адоптированный для клиницистов общий 
обзор исследований в онкоиммунологии, в частности при раке молочной железы. Отдельно анализируются прогностические и предиктивные иммуномаркеры 
при различных фенотипах рака молочной железы (РМЖ), а также оцениваются 
первые результаты проведения иммунотерапии при HER2-позитивном и трижды 
негативном РМЖ. 
Монография основана в том числе на результатах многолетних иммуноонкологических исследований, проводимых в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, 
включая завершенные и продолжающиеся клинические испытания иммунотерапии в неоадъювантном (предоперационном) лечении РМЖ. 
Монография адресуется врачам-онкологам, патоморфологам, иммунологам, 
слушателям медицинских академий последипломного образования, студентам 
медицинских университетов.

Глава 1

ИНФИЛЬТРИРУЮЩИЕ ОПУХОЛЬ 
ЛИМФОЦИТЫ (TILS) И ПРОГНОЗ РМЖ

В.Ф. Семиглазов, А.С. Артемьева, А.В.Комяхов, 
А.И. Целуйко, П.В. Криворотько, Т.Ю. Семиглазова, 
Р.В. Донских, В.О. Башлык, Л.П. Гиголаева, 
В.В. Семиглазов, Р.М. Палтуев

Некоторые аспекты иммунобиологии рака молочной железы (РМЖ), в частности роль лимфоплазмацитарной инфильтрации опухоли, начали изучаться 
в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова в 1967 г. Результаты этого исследования опубликованы в 1970 г. [В.Ф. Семиглазов, 1970]. 
Выраженность лимфоплазмацитарной инфильтрации опухоли была изучена 
с помощью патоморфологического исследования у 372 пациентов с первичным 
РМЖ различного размера (табл. 1.1).
Один крест (+) — наличие немногочисленных скоплений лимфоцитов, гистиоцитов, плазматических или тучных клеток в опухолевом очаге или вокруг него 
или полное отсутствие указанных клеточных элементов (рис.1.1). 
Два креста (++) — умеренно выраженная реакция, когда в поле зрения определяется заметное количество лимфоцитов, плазмацитов или других элементов 
мезенхимы, располагающихся как в опухоли, так и среди тяжей опухолевых клеток, инвазирующих окружающие ткани (рис. 1.2).
Три креста (+++) — наиболее выраженная мезенхимальная реакция, когда имеет место сплошная лимфоплазмоцитарная инфильтрация вокруг опухоли 
(рис. 1.3) и в строме самой опухоли (рис. 1.4).

Таблица 1.1

Степень лимфоцитарной инфильтрации опухоли 
в зависимости от размера первичной опухоли

Размер первичной 
опухоли
Степень лимфоплазмоцитарной инфильтрации опухоли
n = +++ (%)
n = ++ (%)
n = + (%)
До 2 см (n = 127)
27 (21,2%)
8 (6,2%)
92 (72,4%)
От 2 до 5 см (n = 200)
44 (22%)
24 (12,0%)
132 (66%)
5 см и больше (n = 45)
9 (20%)
3 (6,6%)
33 (73,3%)

P > 0,5 во всех случаях (В.Ф. Семиглазов, 1970).

ИММУНОЛОГИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Изучение выраженности лимфоцитарной инфильтрации при различных размерах первичного опухолевого очага (табл. 1.1) показывает отсутствие четко выраженной корреляции.
Как видно из таблицы 1.1, выраженная (3+) лимфоцитарная инфильтрация 
опухоли наблюдается у 20–29% пациентов и не зависит от размера первичной 
опухоли.

Значение выраженной стромальной реакции в виде лимфоцитарного вала для 
дальнейшей судьбы больных особенно четко выявлялась при изучении выживаемости и отдаленного метастазирования раздельно в группах с регионарными и без 
регионарных местастазов (табл. 1.2, 1.3).

Рис. 1.1. Единичные лимфоциты в строме 
по краю опухоли (гистологическое 
исследование № 81473. Микрофото. МБИ-6, 
Х 112,5, гематоксилин + эозин)
[V.Semiglazov, E. Neishdadt, 1971]

Рис. 1.2. Умеренно выраженная 
лимфоцитарная реакция по краю раковой 
опухоли молочной железы (гистологическое 
исследование № 81600. Микрофото, МБИ-6, 
Х 77, гематоксилин + эозин)
[V.Semiglazov, E. Neishdadt, 1971]

Рис. 1.3. Хорошо выраженная 
лимфоцитарная реакция вокруг раковой 
опухоли молочной железы (гистологическое 
исследование № 835537. Микрофото, МБИ-6. 
Х 77, гематоксилин + эозин)
[V.Semiglazov, E. Neishdadt, 1971]

Рис. 1.4. Резко выраженная лимфоцитарная 
инфильтрация стромы опухоли 
при раке молочной железы (гистологическое 
исследование № 80902. Микрофото. МБИ-6, 
Х 112,5, гематоксилин + эозин)
[V.Semiglazov, E. Neishdadt, 1971]

Доступ онлайн
700 ₽
В корзину