Руководства IСН для фармацевтической отрасли. Междисциплинарные руководства


INTERNATIONAL COUNCIL FOR HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE

        ICH Quality Guidelines ©ICH, 1992-2018



МЕЖДУНАРОДНЫЙ СОВЕТ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ


            Руководства ICH для фармацевтической отрасли. Междисциплинарные руководства


Перевод с английского языка под редакцией В. В. Береговых

Издано с Официального разрешения ICH



Издано при содействии Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPM)



Санкт-1 ктербург
2018

_ | гкиьии
ПРОФЕССИЯ

УДК 615.11
ББК 52.8
Р85

Р85 Руководства ICH для фармацевтической отрасли. Междисциплинарные руководства : пер. с англ, под ред. В. В. Береговых — СПб. : ЦОП «Профессия», 2018. — 416 с., ил., компакт-диск.

      ISBN 978-5-01884-093-1

   Междисциплинарные руководства являются основополагающими документами в системе GCP-GMP-GLP и предназначены для регулирования вопросов на стыке руководств по качеству (Q), безопасности (S), эффективности (Е) и охватывают доклинические испытания на безопасность. биоаналитические методы валидации и др. Специальные руководства включают полное описание Общего технического документа (CTD) и его электронного аналога (e-CTD), электронные стандарты для передачи регистрационной информации (ESTRI). Руководство по электронной передаче Общего технического документа (е-ОТД) представлено на компакт-диске.
   Полнотекстовые переводы руководств выполнены с официального разрешения ICH в соответствии с оригиналами и актуализированы на I января 2018 года.
   Книга предназначена для специалисте» фармпроизводств, сотрудников специализированных компаний и органов регистрации и надзора по регистрации и обороту' лекарственных средств, разработчиков ЛС, преподавателей и студентов профильных вузов.


УДК 615.11
ББК 52.8



Copyright © ICH. All rights reserved.
All documents are protected by copyright and may be used, reproduced, incorporated into other works, adapted, modified, translated or distributed under a public license provided that ICH's copyright in all documents is acknowledged at all times. In case of any adaption, modification or translation of these documents, reasonable steps must be taken to clearly label, demarcate or otherwise identify that changes иеге made to or based on the original documents.
In no event shall the ICH or the authors of the original document be liable for any claim, damages or other liability arising from the use of the document.

Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав. Информация, содержащаяся в данной книге, получена из источников, рассматриваемых издательством как надежные. ’Гем не менее, имея в виду возможные человеческие или технические ошибки, издательство не может гарантировать абсолютную точность и полноту приводимых сведений и не несет ответственности за возможные ошибки, связанные
с использованием книги.


ISBN 978-5-91884-093-1

                                           ©ICH, M-ww.ich.org, 1992-2018
                   © ЦОП «Профессия», 2018
                                           © Перевод, оформление: ЦОП «Профессия», 2018

СОДЕРЖАНИЕ



Предисловие к русскому изданию........................................4
M3(R2). Руководство ио доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований на человеке и получения регистрации лекарственных препаратов..............................................5
(Q&As) (R2). Рабочая группа по внедрению. Руководство по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований на человеке и получения регистрации лекарственных препаратов.
   Вопросы и ответы..................................................10
М4. Организация общего технического документа для регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения..............73
M4Q(R1). Общий технический документ для регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения: качество..................91
M4S(R2). Общий технический документ для регистрации лекарственных препаратов для лекарственного применения: безопасность —
   Обзор доклинических данных и резюме доклинических данных в модуле 2.
   Организация модуля 4.............................................113
M4E(R2). Пересмотр руководства М4Б в целях совершенствования формата и структуры информации о соотношении пользы и риска в ICH.
   Эффективность....................................................209
M7(R1). Оценка и контроль ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в лекарственных препаратах для ограничения потенциального канцерогенного риска .. Г........................................276

Электронная передача Общего технического документа (е-ОТД) вер. 4.0. Руководство по внедрению (вер. 1.2).......................компакт-диск

ПРЕДИСЛОВИЕ К РУССКОМУ ИЗДАНИЮ



Стратегия научно-технологического развития Российской Федерации, утвержденная указом президента России, предполагает активное инновационное развитие фармацевтической отрасли. Для такого развития необходимо учитывать мировой опыт, связанный с требованиями к качеству лекарственных средств. В соответствии с законом Российской Федерации «Об обращении лекарственных средств» для вывода на рынок России лекарственного средства требуется его обязательная регистрация в Минздраве России. Для вывода на международные рынки лекарственных средств, производимых в России, в обязательном порядке должны учитываться требования к регистрационным документам, изложенным к материалам ICH. Настоящее издание является 4 книгой материалов ICH, формулирующих требования к содержанию регистрационного досье. Знакомство с этим материалом поможет российским исследователям и производителям лекарственных средств грамотно построить программу по разработке лекарственного средства и изучению безопасности и эффективности лекарственного средства и правильно сформировать досье на регистрацию по требованиям CTD ICH
Книга рекомендована для изучения студентам, аспирантам, научным работникам и работникам фармацевтическим предприятий при получении квалификации в магистратуре по промышленной фармации.


                                                                 Академик РАН В. В. Береговых

МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ







Гармонизированное трехстороннее руководство ICH





РУКОВОДСТВО НО ДОКЛИНИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМ БЕЗОПАСНОСТИ В НЕЛЯХ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ НА ЧЕЛОВЕКЕ И ПОЛУЧЕНИЯ РЕ1ИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ 11РЕГ САРАТОВ M3(R2)







Текущая редакция этапа 4 от 11 июня 2009 г.





Эпю руководство было разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и явилось предметом консультаций регулирующих сторон в соответствии с процессом ICH. На этапе 4 процесса окончательный проект рекомендуется для принятия регуляторным органам Европейского союза, Японии и США.

M3(R2)

M3(R2)
История создания документа

Первичный                       История                          Дата  
   код                                                                 
   М3      Одобрено Руководящим комитетом в качестве этапа 2   7 ноября
              и обнародовано для общественного обсуждения      1996 г. 
   М3      Одобрено Руководящим комитетом в качестве этапа 4   16 июля 
             и рекомендовано для принятия трем регуляторным    1997 г. 
                              органам ICH                              
 M3(R1)         Небольшие поправки одобрены Руководящим        9 ноября
           комитетом без дальнейшего общественного обсуждения  2000 г. 
          в качестве этапа 4 и рекомендованы для принятия трем         
                        регуляторным органам ICH                       
 M3(R2)      Одобрена Руководящим комитетом пересмотренная     15 июля 
           редакция М3 (R1) в качестве этапа 2 и обнародована  2008 г. 
                      для общественного обсуждения                     
 M3(R2)         Одобрена Руководящим комитетом небольшая       17 июля 
                  редакторская поправка после этапа 2          2008 г. 

Текущая редакция этапа 4

M3(R2) Одобрена Руководящим комитетом пересмотренная редак-    11 июня
       ция М3 (R1) в качестве этапа 4 и рекомендована для при- 2009 г.
       нятия трем регуляторным органам ICH                            

© ICH. 1992-2018 Ф ЦОП Профессия*, 2018: переем, оформление. Всепровэ защищена wwwepcpccf.ru

Руководство ло доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения
юIипических исследований на человеке и получения регистрации лекарственных препаратов 7

© ICH, 1992-2018 Ф ЦОПчПрофвссиан,2018: перевод, оформление. Всепр*эвазащищены. «умм.ерсдоОи

РУКОВОДСТВО ПО ДОКЛИНИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМ БЕЗОПАСНОСТИ В ЦЕЛЯХ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ НА ЧЕЛОВЕКЕ И ПОЛУЧЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕ!II1ЫX IIPEIIAPATOB

Гармонизированное трехстороннее руководство ICH



Настоящее руководство рекомендовано для принятия трем регуляторным органам ICH на этапе 4 процесса ICH на встрече Руководящего комитета ICH 11 июня 2009 г.

СОДЕРЖАНИЕ
Список сокращений....................................................  8
1. Введение............................................................9
   1.1. Цели руководства...............................................9
   1.2. Предпосылки....................................................9
   1.3. Сфера применения руководства...................................9
   1.4. Общие принципы................................................10
   1.5. Выбор высоких доз в исследованиях общей токсичности...........11
2. Фармакологические исследования.....................................13
3. Токсикокинетические и фармакокинетические исследования.............13
4. Исследования острой токсичности....................................14
5. Исследования токсичное™ многократных доз...........................15
   5.1. Исследования клинической разработки...........................15
   5.2. Регистрация....,..............................................17
6. Оценка величины первой дозы у человека.............................17
7. Поисковые клинические исследования..................................18
   7.1. Исследования микродоз..........................................18
   7.2. Исследования однократной дозы при субтерапевтических дозах или в ожидаемом терапевтическом диапазоне..............................19
   7.3. Исследования многократных доз.................................19
8. Исследования местной переносимости.................................28
9. Исследования генотоксичности.......................................29
10. Исследования канцерогенности                                     .29
11. Исследования репродуктивной токсичности...........................29
   11.1. Мужчины......................................................29
   11.2. Женщины без детородного потенциала...........................30
   11.3. Женщины с детородным потенциалом.............................30
   11.4. Беременные женщины...........................................32

M3(R2)

12. Клинические исследования в педиатрических популяциях...........32
13. Иммуноток сичносгь.............................................33
14. Испытания на фоюбезопасносгь...................................33
15. Доклинический аддиктогенный потенциал..........................34
16. Другие токсикологические исследования..........................35
17. Испытания комбинированных лекарственных препаратов на токсичность .... 35
18. Дальнейшая работа в целях улучшения гармонизации...............37
19. Примечания.....................................................37
20. Справочные .материалы..........................................38














СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
AUC     Площадь под фармакокинетической кривой
Ст₍Д    Максимальная концентрация в плазме
GLP     Надлежащая лабораторная практика
ICH     Международная конференция по гармонизации технических требований
        к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения NOAEL Доза, не оказывающая явного нежелательного действия

(в/в)   Внутривенно
ВИЧ     Вирус иммунодефицита человека
ЕС      Европейский союз
ЖСДП    Женщины с детородным потенциалом
МДД     Максимальная достижимая доза
(миРНК) Малая интерферирующая РНК
МПД     Максимальная переносимая доза
ПЭТ     Позитронно-эмиссионная томография
СФЗ     Структурно-функциональная зависимость
ФД      Фармакодинамика
(ФК)    Фармакокинетика
ХГЧ     Хорионический гонадотропный гормон человека

© ICH, 1992-2018 Ф ЦОП« Профессия», 2018; перевод, оформление. Всепр^вазащищена. «тм.ерсрссСги

© ICH, 1992-2018 Ф ЦОП «Профессия», 2018: перевод оформление, Все праве защищена wvw epcpcct ,nj

Руководство ло доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения
клинических исследований на человеке и получения регистрации лекарственных препаратов 9

Руководство по доклиническим исследованиям
БЕЗОПАСНОСТИ В ЦЕЛЯХ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ НА ЧЕЛОВЕКЕ И ПОЛУЧЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ
ЛЕКА PCТВЕННЫХ II PEI IА Р АТО В


1.   ВВЕДЕНИЕ
1.1. I (ели руководства
Целью настоящего документа является рекомендация и гармонизация международных стандартов для проведения доклинических исследований безопасности для обоснования клинических исследований данного масштаба и продолжительности на человеке, равно как для регистрации лекарственных препаратов.
Гармонизация руководства по доклиническим исследованиям безопасности поможет определить текущие рекомендации и уменьшит вероятность возникновения существенных различий по регионам.
Настоящее руководство должно способствовать своевременному проведению клинических исследований, уменьшению использования подопытных животных в соответствии с принципами 3R (уменыпение/улучшение/замена) и сокращению использования других ресурсов при разработке лекарственных препаратов. Несмотря на то что в настоящем руководстве это не рассматривается, следует изучить возможность использования новых альтернативных методов in vitro для оценки безопасности. Эти методы, при условии их валидации и принятия всеми регуляторными органами ICH, можно использовать для замены существующих стандартных методов.
Настоящее руководство стимулирует безопасную разработку в соответствии с этическими нормами и доступность новых лекарственных препаратов.

1.2. Предпосылки
Рекомендации, представленные в настоящем пересмотренном руководстве, направлены на дальнейшую гармонизацию доклинических исследований безопасности для обоснования различных стадий клинической разработки в регионах Европейского союза (ЕС), Японии и Соединенных Штатов Америки. Настоящее руководство отражает консенсус, существующий в отношении типов и продолжительности доклинических исследований безопасности и их сроков в целях обоснования проведения клинических исследований на людях и получения регистрации лекарственных препаратов.

1.3. Сфера применения руководства
Доклиническая оценка безопасности для регистрации лекарственного препарата обычно включает в себя фармакологические исследования, исследования общей токсичности, токсикокинетические и доклинические фармакокинетические исследования, исследования репродуктивной токсичности, а в отношении препаратов, для которых существует особая причина для опасений, или предназначенных для долгосрочного применения,— оценку канцерогенного потенциала. Необходимость других доклинических исследова

M3(R2)

ний в целях оценки фототоксичности, иммунотоксичности, токсичности для молодых особей животных и потенциала злоупотребления должна определяться в индивидуальном порядке. В настоящем руководстве очерчена необходимость доклинических исследований безопасности и их взаимосвязь с проведением клинических исследований на человеке.
Настоящий документ относится к ситуациям, которые, как правило, возникают в ходе разработки лекарственных препаратов, и его следует рассматривать в качестве общего руководства по разработке лекарственных препаратов. Доклинические исследования безопасности и клинические исследования на человеке следует планировать и разрабатывать таким образом, чтобы они отражали подход, который является приемлемым с научной и этической точек зрения.
В отношении биотехнологических препаратов (согласно [1]) надлежащие доклинические исследования должны быть определены в соответствии с руководством ICH S6. В отношении этих препаратов в руководстве M3(R2) представлены рекомендации только касательно сроков проведения доклинических исследований, относящихся к клинической разработке.
Лекарственные (фармацевтические) препараты, находящиеся в разработке для показаний в случае угрожающих жизни или серьезных заболеваний (например, распространенная злокачественная опухоль, резистентная ВИЧ-инфекция и врожденная ферментативная недостаточность) без существующей эффективной терапии, требуют индивидуального подхода для токсикологической оценки и клинической разработки в целях оптимизации и ускорения разработки препарата. В этих случаях, а также при разработке препаратов, в которых используются инновационные терапевтические методы (например, малая интерферирующая РНК), равно как и адъюванты вакцины, конкретные исследования могут быть сокращены, отложены, пропущены или добавлены. В случае наличия руководств ICH в отношении конкретных групп препаратов нужно следовать их положениям.

1.4.  Общие принципы
Разработка лекарственного препарата представляет собой поэтапный процесс, включающий оценку данных по эффективности и безопасности для животных и человека. Цели доклинической оценки безопасности, как правило, включают установление характеристик токсичных эффектов в отношении органов-мишеней, зависимости от дозы, зависимости от экспозиции, а также, в соответствующих случаях, потенциальной обратимости. Эта информация используется для оценки начальной безопасной дозы и диапазона доз для исследований у человека и для определения параметров клинического мониторинга в отношении потенциальных нежелательных эффектов. Доклинические исследования безопасности имеют обычно ограниченный характер на начальной стадии клинической разработки, но должны быть достаточными для установления характеристик потенциальных нежелательных эффектов, которые могут произойти в условиях обосновываемого клинического исследования.
Клинические исследования на человеке проводятся для изучения эффективности и безопасности лекарственного препарата начиная с относительной низкой системной

© ICH, 1992-2018 Ф ЦОП« Профессия», 2018: переем, оформление. Всепровэ защищена wwwepcpccf.ru

© ICH, 1992-2018 Ф ЦОПчПрофвссиан,2018: перевод, оформление. Всепр*эвазащищены. «умм.ерсдоОи

Руководство по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения
клинических исследований на человеке и получения регистрации лекарственных препаратов и

экспозиции у небольшого числа субъектов. Затем проводятся клинические исследования, в ходе которых экспозиция лекарственного препарата обычно увеличивается, как правило, за счет продолжительности применения и/или размера популяции пациентов. Клинические исследования следует расширять, исходя из результатов подтверждения достаточной безопасности в предыдущем клиническом исследовании(ях), равно как и на основе доклинических данных по безопасности, получаемых в ходе проведения клинической разработки.
Серьезные нежелательные клинические и доклинические эффекты могут повлиять на продолжение клинической разработки. В общем контексте клинической разработки эти результаты следует оценивать в целях определения целесообразности проведения и разработки дизайна дополнительных доклинических и/или клинических исследований.
Клинические исследования проводятся пофазам, для которых в разных регионах используется различная терминология. В настоящем документе, как правило, используется терминология, определенная в руководстве ICH ES [2]. Тем не менее, поскольку существует усиливающаяся тенденция объединения фаз клинической разработки, в некоторых случаях в настоящем документе требования к доклиническим исследованиям определяются длительностью и размером клинических исследований, а также характеристиками включаемых субъектов.


1.5.  Выбор высоких доз в исследованиях общей токсичности
Как правило, в исследованиях токсичности эффекты, которые являются потенциально клинически актуальными, могут быть надлежащим образом охарактеризованы с использованием доз в диапазоне вплоть до максимально переносимой дозы (МПД). Нет необходимости подтверждать МПД в каждом проводимом исследовании. К другим подходящим предельным дозам относятся дозы, обеспечивающие высокие кратные экспозиции или насыщение экспозиции либо использование максимальной достижимой дозы (МДД). Эти предельные дозы (см. ниже дополнительные сведения и рис. 1) предотвращают использование на животных доз, которые не дают дополнительных сведений в отношении прогнозирования клинической безопасности. Эти рекомендации согласуются с рекомендациями в отношении дизайнов исследований репродуктивной токсичности и канцерогенности, в которых уже определены предельные дозы и/или величины экспозиции [3,4].
Предельные дозы для исследований острой, субхронической и хронической токсичности, равные 1000 мг/кг/сут для грызунов и негрызунов, признаны приемлемыми во всех случаях, за исключением обсуждаемых ниже. В редких ситуациях, когда доза 1000 мг/кг/сут не приводит к десятикратному превышению клинической экспозиции, а клиническая доза превышает 1 г/сут, следует ограничивать дозы в исследованиях токсичности 10-кратным пределом экспозиции или дозой, равной 2000 мг/кг/сут, либо МДД, в зависимости от того, которая меньше. В тех редких случаях, когда доза 2000 мг/кг/сут приводит к экспозиции, которая оказывается меньше клинической экспозиции, можно рассмотреть использование более высокой дозы, вплоть до МДД.
Дозы, обеспечивающие 50-кратный предел экспозиции (обычно определяемой по групповому среднему значению AUC [см. примечание 1] исходного соединения или фармако-