Педиатрическая фармакология, 2019, том 16, № 1
научно-практический журнал Союза педиатров России
Бесплатно
Основная коллекция
Тематика:
Педиатрия
Издательство:
Педиатръ
Наименование: Педиатрическая фармакология
Год издания: 2019
Кол-во страниц: 60
Дополнительно
Тематика:
ББК:
УДК:
ГРНТИ:
Скопировать запись
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов.
Для полноценной работы с документом, пожалуйста, перейдите в
ридер.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2019/ ТОМ 16/ № 1 Педиатрическая фармакология Научно-практический журнал Союза педиатров России Издается с 2003 г. Выходит один раз в два месяца ISSN 1727-5776 ISSN 2500-3089 (Online) Учредитель Союз педиатров России Главный редактор НамазоваБаранова Л.С., д.м.н., проф., академик РАН Заместитель главного редактора Сайгитов Р.Т., д.м.н. Научные редакторы Макинтош Д., проф.; Петтоэлло-Мантовани М., проф; Эйгеннманн Ф., д.м.н., проф. Ответственный редактор Маргиева Т.В., к.м.н. Секретариат редакции Куличенко Т.В., д.м.н., Вишнёва Е.А., д.м.н. Дизайн Архутик А.Б. Выпускающий редактор Сухачева Е.Л. Отдел рекламы Сенюхина А.Б., rek1@spr-journal.ru Тел.: +7 (916) 650-03-48 Адрес редакции 117335, г. Москва, ул. Вавилова, д. 81, корп. 1 Тел.: +7 (916) 650-07-42 E-mail: pedpharm@spr-journal.ru www.spr-journal.ru Издатель Издательство «ПедиатрЪ» 117335, г. Москва, ул. Вавилова, д. 81, корп. 1 Тел.: +7 (916) 650-07-42 Жур нал «Педиа три че ская фар ма ко ло гия» зареги стри ро ван в Мини стер стве Рос сий ской Федера ции по делам печа ти, теле ра дио ве ща ния и средств мас со вых ком му ни ка ций 11.03.2002 г. Пере ре ги стри ро ван 15.12.2005 г. Реги страцион ный номер ПИ № ФС7722767. Ре дак ция не не сет от ве т ствен нос ти за со держа ние рек лам ных ма те ри а лов. Восп ро из ве дение или ис поль зо ва ние дру гим спо со бом лю бой час ти из да ния без сог ла сия ре дак ции яв ля ет ся неза кон ным и вле чет от ве т ствен ность, ус та нов лен ную действу ю щим за ко но датель ством РФ. Отпечатано ООО «Полиграфист и издатель» 119501, Москва, ул. Веерная, 22-3-48. Тел.: +7 (499) 737-78-04. Тираж 3000 экземпляров. Подписные индексы в каталоге «Роспечать» Для физических лиц – 18100 Для юридических лиц – 18101 Подписной индекс в каталоге «Почта России» – П4902 Редакционный совет Астафьева Н.Г. (Саратов), д.м.н., проф. Ахмедова Д.И. (Ташкент, Узбекистан), д.м.н., проф. Балыкова Л.А. (Саранск), д.м.н., проф., член-корр. РАН Баранов А.А. (Москва), д.м.н., проф., акад. РАН Беляева И.А. (Москва), д.м.н., проф. Богомильский М.Р. (Москва), д.м.н., проф., член.корр. РАН Булатова Е.М. (СанктПетербург), д.м.н., проф. Ван Ден Анкер Д. (Вашингтон, США), д.м.н., проф. Гербер-Гроте А. (Цюрих, Швейцария), д.м.н., проф. Горелко Т.И. (Кишинев, Молдова), к.м.н., доцент Захарова И.Н. (Москва), д.м.н., проф. Караулов А.В. (Москва), д.м.н., проф., академик РАН Китарова Г.С. (Бишкек, Кыргызстан), д.м.н., проф. Ковтун О.П. (Екатеринбург), д.м.н., проф., член-корр. РАН Колбин А.С. (СанктПетербург), д.м.н., проф. Константопоулос А. (Афины, Греция), проф. Корсунский А.А. (Москва), д.м.н., проф. Лобзин Ю.В. (СанктПетербург), акад. РАН Макарова С.Г. (Москва), д.м.н., проф. Маслова О.И. (Москва), д.м.н., проф. Местрович Ю. (Сплит, Хорватия), д.м.н., проф. Набиев З.Н. (Душанбе, Таджикистан), д.м.н., проф. Намазова А.А. (Баку, Азербайджан), д.м.н., проф., член.корр. РАН Нисевич Л.Л. (Москва), д.м.н., проф. Новик Г.А. (СанктПетербург), д.м.н., проф. Огородова Л.М. (Томск), д.м.н., проф., член.корр. РАН Петтоэлло-Мантовани М. (Фоджиа, Италия), проф. Петровский Ф.И. (Ханты-Мансийск), д.м.н., проф. Поляков В.Г. (Москва), д.м.н., проф., академик РАН Рахманина Н. (Вашингтон, США), д.м.н., проф. Решетько О.В. (Саратов), д.м.н., проф. Румянцев А.Г. (Москва), д.м.н., проф., акад. РАН Саввина Н.В. (Якутск), д.м.н., проф. Симаходский А.С. (СанктПетербург), д.м.н., проф. Смирнова Г.И. (Москва), д.м.н., проф. Сомех Э. (Холон, Израиль), проф. Стасий Е.Д. (Кишинев, Молдова), д.м.н., проф. Уварова Е.В. (Москва), д.м.н., проф. Усонис В. (Вильнюс, Литва), д.м.н., проф. Учайкин В.Ф. (Москва), д.м.н., проф., акад. РАН Харит С.М. (Санкт-Петербург), д.м.н., проф. Чюлю-Кокуграш Ф. (Стамбул, Турция) Эрих Й. (Ганновер, Германия) Янг Я. (Пекин, Китай), д.м.н., проф. Журнал входит в Перечень ведущих науч ных журналов и изданий ВАК, в которых должны быть опубликованы основные результаты диссертаций на соискание уче ной степени кандидата и доктора наук
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ТОМ 16/ № 1/ 2019 СОДЕРЖАНИЕ ОБРАЩЕНИЕ К ЧИТАТЕЛЯМ 6 Л.С. Намазова-Баранова ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ С.Г. Макарова, Л.С. Намазова-Баранова, О.А. Ерешко, Д.С. Ясаков, П.Е. Садчиков 7 КИШЕЧНАЯ МИКРОБИОТА И АЛЛЕРГИЯ. ПРО- И ПРЕБИОТИКИ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДИСКУССИОННЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ К.А. Луцевич, О.В. Решетько 19 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ: СОВРЕМЕННЫЕ ЗНАНИЯ, ПРАКТИКА И ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ИЗУЧЕНИЮ И ПРИЗНАНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ТЕРАТОГЕННЫМ РИСКОМ КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ О.Н. Игнатович, Л.С. Намазова-Баранова, Т.В. Маргиева, Н.В. Журкова, К.В. Савостьянов, А.А. Пушков 30 VI ТИП НЕСОВЕРШЕННОГО ОСТЕОГЕНЕЗА. НАБЛЮДЕНИЕ РЕДКОГО СЛУЧАЯ РЕДКИЕ БОЛЕЗНИ Н.И. Зрячкин, Т.Н. Бучкова, Г.И. Чеботарёва, Т.И. Кулешова 36 СИНДРОМ КРУЗОНА: КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ В ПРАКТИКУ ПЕДИАТРА 1-Е МЕСТО Т.С. Соколова, В.А. Петров, Ю.Б. Дорофеева 44 ТАКСОНОМИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ И ЕГО КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НА ФОНЕ ИНВАЗИИ OPISTHORCHIS FELINEUS У ДЕТЕЙ 2-Е МЕСТО Ж.К. Иманалиева 45 ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННОЙ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ ПОСЛЕ ПЕРЕСАДКИ ПОЧКИ Ю.А. Иваненкова 45 ОСОБЕННОСТИ РЕТИКУЛОЦИТАРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ГЛУБОКОНЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ В ДИНАМИКЕ НЕОНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА 3-Е МЕСТО И.Г. Гордеева 46 ДИАГНОСТИКА ГИПОЛАКТАЗИИ И ОЦЕНКА ГЕНОТИПА ПОЛИМОРФНОГО МАРКЕРА rs182549 ГEНA mcm6 У ДЕТЕЙ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КИШЕЧНИКА П.Р. Гринчик 47 АНАЛИЗ ВАКЦИНАЛЬНОГО АНАМНЕЗА ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ПО ДАННЫМ ГОРОДСКОЙ ПОЛИКЛИНИКИ Е.А. Сытова 48 РАННИЕ И ПОЗДНИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПУПОЧНОЙ КАТЕТЕРИЗАЦИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ СПЕЦИАЛЬНЫЙ ДИПЛОМ Р.Р. Баязитов, М.А. Рустамов 48 ЦИФРОВАЯ АУСКУЛЬТАЦИЯ КАК МЕТОД ДИАГНОСТИКИ В ПЕДИАТРИИ А.А. Козловский, Е.О. Козловская 49 СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ НОВОРОЖДЕННЫХ ГОМЕЛЬСКОЙ ОБЛАСТИ ПРЕСС-РЕЛИЗ 50 КОМПАНИЯ «ВТБ МЕДИЦИНСКОЕ СТРАХОВАНИЕ» ПРИНЯЛА УЧАСТИЕ В КРУПНЕЙШЕМ КОНГРЕССЕ ПО ПЕДИАТРИИ ИНФОРМАЦИЯ СОЮЗА ПЕДИАТРОВ РОССИИ 51 ОТВЕЧАЯ НА ВЫЗОВЫ СОВРЕМЕННОСТИ: РОССИЙСКИЕ ДЕТСКИЕ ВРАЧИ ОБСУДИЛИ АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПЕДИАТРИИ ПАМЯТИ КОЛЛЕГИ 60 СВЕТЛАНА ВЛАДИМИРОВНА ИЛЬИНА
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2019/ ТОМ 16/ № 1 Pediatric Pharmacology The Union of Pediatricians of Russia Scientific Practical Journal Published since 2003 Issued once in two months ISSN 1727-5776 ISSN 2500-3089 (Online) Founder The Union of Pediatricians of Russia Editor-in-chief NamazovaBaranova L.S., PhD, professor, аcademician of RAS Deputy editors-in-chief Saygitov R.T., MD, PhD Research editors McIntosh E.D.G., prof.; Pettoello-Mantovani M., PhD, professor; Eigennmann Ph., prof. Associate Editor Margieva T.V., MD Secretaries-general Kulichenko T.V., MD, PhD, Vishneva E.A., MD, PhD Art director Arkhutik A.B. Publishing editor Sukhacheva E.L. Advertising department Senyuhina A.B., rek1@spr-journal.ru Phone: +7 (916) 650-03-48 Correspondence address 81 Vavilova Street, block 1, 117335, Moscow, Russian Federation Phone: +7 (916) 650-07-42 pedpharm@spr-journal.ru www.spr-journal.ru Akhmedova D.I. (Tashkent, Uzbekistan), PhD, professor Astafieva N.G. (Saratov), PhD, professor Balykova L.A. (Saransk), PhD, professor, RAS cor. member Baranov A.A. (Moscow), MD, PhD, professor, аcademician of RAS Belyaeva I.A. (Moscow), PhD, professor Bogomilsky M.R. (Moscow), PhD, professor, RAS cor. member Bulatova E.M. (St. Petersburg), PhD, professor Cullu-Cokugras F. (Istanbul, Turkey), PhD, professor Ehrich J. (Hannover, Germany), prof. Gerber-Grote A. (Zurich, Switzerland), PhD, professor Gorelko T.I. (Kishinev, Moldova), MD Karaulov A.V. (Moscow), PhD, professor, аcademician of RAS Kharit S.M. (St.Petersburg), PhD, professor Kitarova G.S. (Bishkek, Kyrgyzstan), PhD, professor Kolbin A.S. (St.Petersburg), PhD, professor Konstantopoulos A. (Athens, Greece), PhD, professor Korsunsky A.A. (Moscow), PhD, professor Kovtun O.P. (Ekaterinburg), PhD, professor, RAS cor. member Lobzin Yu.V. (St. Petersburg), RAS academician Makarova S.G. (Moscow), PhD, professor Maslova O.I. (Moscow), PhD, professor Mestrovic J. (Split, Croatia), PhD, professor Nabiev Z.N. (Dushanbe, Tajikistan), PhD, professor Namazova A.A. (Baku, Azerbaijan), PhD, professor, RAS cor. member Nisevich L.L. (Moscow), PhD, professor Novik G.A. (St. Petersburg), PhD, professor Ogorodova L.M. (Tomsk), PhD, professor, RAS cor. member Petoello-Mantovani M. (Foggia, Italy), prof. Petrovskii F.I. (Khanty-Mansiisk), PhD, professor Poliyakov V.G. (Moscow), PhD, professor, аcademician of RAS Rakhmanina N. (Vashington, USA), MD, professor Reshetko O.V. (Saratov), PhD, professor Rumyantsev A.G. (Moscow), PhD, professor, RAS member Savvina N.V. (Yakutsk), PhD, professor Simakhodsky A.S. (St. Petersburg), PhD, professor Smirnova G.I. (Moscow), PhD, professor Somekh Е. (Holon, Israel), professor Stasii E.D. (Kishinev, Moldova), PhD, professor Uchaikin V.F. (Moscow), PhD, professor, RAS academician Usonis V. (Vilnius, Lithuania), PhD, professor Uvarova E.V. (Moscow), PhD, professor Van Den Anker J.N. (Washington, USA), MD, PhD Yang Ya. (Beijing, China), prof. Zakharova I.N. (Moscow), PhD, professor Editorial board Publishing group «Paediatrician» Publishers LLG 81 Vavilova Street, block 1, 117335, Moscow, Russian Federation Phone: +7 (916) 650-07-42 Mass media registration certificate dated December 15 2005. Series ПИ № ФС7722767 Federal service for surveillance over nonviolation of the legislation in the sphere of mass communications and protection of cultural heritage. Editorial office takes no responsibility for the contents of advertising material. No part of this issue may be reproduced without permission from the publisher. While reprinting publications one must make reference to the journal «Pediatric pharmacology» Printed by «PRINTER & PUBLISHER» Ltd, 22-3-48, Veernaya street, Moscow, 119501. Phone: +7 (499) 737-78-04. Circulation 3000 copies. Subscription indices are in catalogue «Rospechat» For natural persons – 18100 For juridical persons – 18101 Subscription indices are in catalogue «Pochta Rossii» П4902 The Journal is in the List of the leading academic journals and publications of the Supreme Examination Board (VAK) publishing the results of doctorate theses
PEDIATRIC PHARMACOLOGY 2019 volume 16 № 1 CONTENT EDITOR’S NOTE 6 Leyla S. Namazova-Baranova LITERATURE REVIEW Svetlana G. Makarova, Leyla S. Namazova-Baranova, Oksana A. Ereshko, Dmitry S. Yasakov, Pavel E. Sadchikov 7 INTESTINAL MICROBIOTA AND ALLERGY. PROBIOTICS AND PREBIOTICS IN PREVENTION AND TREATMENT OF ALLERGIC DISEASES DEBATING POINTS IN PHARMACOTHERAY Konstantin A. Lutsevich, Olga V. Reshetko 19 PHARMACOLOGICAL SAFETY IN PREGNANCY: MODERN KNOWLEDGE, PRACTICE AND PHARMACOEPIDEMIOLOGICAL APPROACHES TO THE STUDYING AND RECOGNIZING OF DRUGS WITH TERATOGENIC RISK CLINICAL TASK Olga N. Ignatovich, Leyla S. Namazova-Baranova, Tea V. Margieva, Natalia V. Zhurkova, Kirill V. Savostyanov, Alexander A. Pushkov 30 CLINIC CASE OF RARE TYPE VI OSTEOGENESIS IMPERFECTA RARE DISEASES Nikolai I. Zryachkin, Tatyana N. Buchkova, Galina I. Chebotareva, Tatyana I. Kuleshova 36 CROUZON SYNDROME: CLINICAL CASE TO THE PEDIATRCIAN PRACTISE 1st PLACE T.S. Sokolova, V.A. Petrov, Yu.B. Dorofeeva 44 THE TAXONOMIC VARIETY OF INTESTINAL MICROBIOTA AND ITS CLINICAL VALUE RELATED TO OPISTHORCHIS FELINEUS INVASION IN CHILDREN 2nd PLACE Zh.K. Imanalieva 45 FEATURES OF POST-TRANSPLANT ANEMIA DEVELOPMENT IN CHILDREN AFTER RENAL TRANSPLANTATION Yu.A. Ivanenkova 45 BLOOD INDICATORS IN DEEP-PREMATURE CHILDREN DURING THE NEONATAL PERIOD 3rd PLACE I.G. Gordeeva 46 HYPOLACTASIA DIAGNOSTICS AND GENOTPE EVALUATION OF POLYMORPHIC MARKER rs182549 IN mcm6 GENE IN CHILDREN WITH INFLAMMATORY BOWEL DISEASES P.R. Grinchik 47 THE ANALYSIS OF VACCINAL ANAMNESIS OF CHILDREN AND TEENAGERS ACCORDING TO THE DATA FROM OUTPATIENTS CLINIC E.A. Sytova 48 EARLY AND LATE COMPLICATIONS OF UMBILICAL CATHETERIZATION IN NEWBORN CHILDREN SPECIAL AWARD R.R. Bayasitov, M.A. Rustamov 48 DIGITAL AUSCULTATION AS THE DIAGNOSTIC METHOD IN PEDIATRICS A.A. Kozlovskiy, E.O. Kozlovskaya 49 MODERN ASPECTS OF NEWBORNS MEDICAL STATE IN GOMEL REGION PRESS RELEASE 50 «VTB MEDICAL INSURANCE» HAS PARTICIPATED IN MAJOR PEDIATRICS CONGRESS FROM THE UNION OF PEDIATRICIANS OF RUSSIA 51 MEETING CHALLENGES OF OUR AGE: RUSSIAN PEDIATRICIANS HAVE DISCUSSED THE MOST TOPICAL QUESTIONS IN PEDIATRICS IN MEMORY OF 60 SVETLANA VLADIMIROVNA ILYINA
г., твердый переплет, 740 стр., 1200 руб. Уважаемые читатели! Педиатры Национального научно-практического центра здоровья детей и Союз педиатров России подготовили для вас книгу полезных советов на каждый день о детях в возрасте от 0 до 18 лет. В первой части вас ждут ответы на вопросы: • Как правильно кормить ребенка? • Как выбрать подгузник? • Почему малыш плачет? • В чем причина плохой успеваемости в школе? • Вредные привычки, общение в социальных сетях, первая влюбленность… Вторая часть издания посвящена проблемам здоровья. • Что могут означать те или иные симптомы? • Когда нужно срочно идти к врачу? В энциклопедии также предусмотрены советы по оказанию первой помощи до обращения к врачу, изложены юридические и социальные аспекты «надлежащего родительства». Книгу можно приобрести на сайте: http://www.spr-journal.ru/sc5/shop/entsiklopediya-dlya-roditeley/ По Москве возможна доставка курьером. © ООО Издательство «ПедиатрЪ», 2019 • www.spr-journal.ru РЕКЛАМА
Dear friends, colleagues! All of you are aware of theory of relativity. Great Einstein was right — everything depends on coordinate system or visual angle… In normal coordinate system two times two equals four but in Lobachevsky’s system it equals five (!) because the space is not a common solid cube, it is rotating parable… So someone is running twice as fast to cross the finish line among the first, while others like the Red Queen from «Alice in Wonderland» cut and run just to stay in one place trying not to roll back. «Now, here, you see, it takes all the running you can do, to keep in the same place. If you want to get somewhere else, you must run at least twice as fast as that!» Lewis Carroll, «Alice in Wonderland» The heroes from Schwarz fairy tale try as they might to surround themselves with crooked mirrors but we all know the final — two little girls has come in and shown everyone who were Anidag, Abazh and others. And it was children who cried that “The king has no clothes». That is true that «truth comes out of the mouths of babes and sucklings» and the case is not in relativity of our principles but in their stability… Just for them, for our children small and big, blonde, red, dark-haired, docile and madcaps, thick and thin, girls and boys, we live and work in pediatric sphere with its stable coordinates. We all have come to the conclusion that we have to continue studying and improving our skills every day. That is why we moved on continuous medical education. That is why there are average medical journals and there are behemoths with great reputation and serious impact-factor («Pediatric Pharmacology» has impact-factor 0,684 for now). The stability of all our paediatrician world is maintained by our flagman, our ironclad stronghold of children medicine and healthcare — Union of pediatricians of Russia. Created more than 90 years ago by our genius forebears, saved by leading paediatricians during Soviet times and united all children doctors in USSR, saved from collapse by academician Baranov during social earthquakes in modern Russia, Union of pediatricians of Russia has outstayed everything and become even stronger thanks to you and us and for us. No new so called leaders can destroy our Soul and Power — our professional Unity. Dear friends! We have just finished our magnificent February congress and we promise that even more interesting events await us in nearest future! Best regards, Editor-in-Chief, Member of the RAS, Professor, Honoured Scientist of the Russian Federation, Head of the Ped iatric Department of Pediatric Faculty of N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, Principal researcher of Central Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences, WНO consultant, Member of the International Pediatric Association (IPA) Standing Committee, the President of the European Рaediatric Аssociation (EPA/UNEPSA) Leyla Namazova-Baranova Дорогие друзья, коллеги! Все вы, безусловно, прекрасно знаете, что такое теория относительности. Прав был великий Эйнштейн — все зависит от системы координат, от того, с какого угла посмотреть… И это в нашей обычной системе координат дважды два будет четыре, а в системе Лобаческого — это пять (!), потому что там пространство представляет собой не привычный нам обычный трехмерный куб, а вращающуюся параболу… И вот уже кто-то бежит в два раза быстрее, чтобы успеть добраться до финиша, до заветной цели в числе первых, а кто-то, как Красная Королева в «Алисе в стране чудес», бежит со всех ног, чтобы просто оставаться на месте, а не откатиться назад. «Нужно бежать со всех ног, чтобы только оставаться на месте, а чтобы куда-то попасть, надо бежать как минимум вдвое быстрее!» Льюис Кэрролл «Алиса в стране чудес». Но сколько ни пытались окружать себя кривыми зеркалами герои сказки Шварца, финал нам хорошо известен — пришли две меленькие девочки и объяснили взрослым, кто такие на самом деле Анидаг, Абаж и прочая нечисть, так же как именно дети прокричали, что «Король-то голый!» Да уж, действительно не поспоришь, «устами младенца глаголет истина», и дело не в относительности наших принципов, а как раз наоборот — в их постоянстве… И вот именно ради них, наших маленьких и больших, блондинистых, рыжих и темненьких, послушных и сорванцов, худеньких и не очень, девочек и мальчиков, — именно ради наших пациентов мы и живем в нашем педиатрическом мире с устоявшимися системами координат, где все давно поняли, что повышать свою квалификацию нужно не раз в 5 лет, а постоянно, и перешли на непрерывное медицинское образование; где есть просто журналы на медицинскую тематику — красочные или, наоборот, черно-белые, а есть издания с давно завоеванным авторитетом и солидным импакт-фактором (кстати, у «Педиатрической фармакологии» он теперь 0,684). И, наконец, стабильность нашего педиатрического мира поддерживает наш флагманский крейсер, наша скала, незыблемый оплот всей детской медицины и здравоохранения — Союз педиатров России. Созданный более 90 лет назад нашими гениальными предшественниками, сохраненный в Советское время ведущими отечественными педиатрами дееспособной организацией, объединившей всех детских врачей Союза, спасенный от развала в годы социальных потрясений современной России академиком А.А. Барановым, он выстоял и стал еще сильнее — для нас с вами и благодаря нам с вами. И никаким новым псевдолидерам не под силу разрушить то, что одновременно является нашей Душой и нашей Силой — наше профессиональное Единство! Дорогие друзья! Мы провели с вами очередной феерический февральский конгресс и обещаем, что впереди нас ждут еще более интересные события! С уважением, главный редактор журнала, академик РАН, профессор, заслуженный деятель науки РФ, заведующая кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, главный научный сотрудник ЦКБ РАН, советник ВОЗ, член Исполкома Международной педиатрической ассоциации, Президент Европейской педиатрической ассоциации (EPA/UNEPSA) Лейла Сеймуровна Намазова-Баранова Обращение к читателям
Intestinal Microbiota and Allergy. Probiotics and Prebiotics in Prevention and Treatment of Allergic Diseases Intestinal microbiota is the factor that identifies considerably the human health. The impact of the microbial factor on a child begins long before his birth. Children have certain features in forming of immune response and intestinal microbiocenosis even before birth. Decline in diversity of intestinal microbiota is common in children with allergic disease even during first months of life, before allergic pathology development. Capabilities for microbiota development adjustment are sufficiently restricted. However it is clinically proven that early (within the first hours of life) breastfeeding attachment, breastfeeding itself within at least first 6 months of life, the use of prebiotics in milk formulas as well as the use of probiotics can give positive results on allergy management. In this review we present results of recent metaanalyses and consensus papers of international medical communities about use of probiotics and prebiotics in prevention and treatment of allergic diseases. Despite great scientific and practical interest to this topic, authors of metaanalyses bring our attention to the lack of evidence-based clinical trials. K ey words: children, allergy, microbiocenosis, probiotics, prebiotics. (For citation: Makarova S.G., Namazova-Baranova L.S., Ereshko O.A., Yasakov D.S., Sadchikov P.E. Intestinal Microbiota and Allergy. Probiotics and Prebiotics in Prevention and Treatment of Allergic Diseases. Pediatricheskaya farmakologiya — Pediatric pharmacology. 2019; 16 (1): 7–18. doi: 10.15690/pf.v16i1.1999) Svetlana G. Makarova1, Leyla S. Namazova-Baranova2, 3, Oksana A. Ereshko1, Dmitry S. Yasakov1, Pavel E. Sadchikov2 1 National Medical Research Center of Children’s Health, Moscow, Russian Federation 2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation 3 Central Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russian Federation Микробиота кишечника является фактором, в значительной степени определяющим здоровье человека. Воздействие на ребенка микробного фактора начинается задолго до рождения, и определенные особенности формирования иммунного ответа и микробиоценоза кишечника дети имеют еще до рождения. Для детей с аллергическими заболеваниями характерно снижение разнообразия кишечной микробиоты в первые месяцы жизни — еще до развития аллергической патологии. Возможности корректировать процесс формирования микробиоты достаточно ограничены, однако показано, что раннее (в течение первых часов жизни) прикладывание к груди, грудное вскармливание в течение как минимум первых 6 мес жизни, использование пребиотиков в составе детских молочных смесей, а также применение пробиотиков с доказанной эффективностью может давать положительные эффекты в отношении профилактики аллергии. В обзоре приведены основные выводы последних метаанализов и согласительных документов международных медицинских сообществ в отношении возможности использования про- и пребиотиков в профилактике и лечении аллергических заболеваний. Несмотря на большой научный и практический интерес к проблеме, авторы метаанализов указывают на недостаточное количество клинических исследований, проведенных с соблюдением принципов доказательной медицины. Ключевые слова: дети, аллергия, микробиоценоз, пробиотики, пребиотики. (Для цитирования: Макарова С.Г., Намазова-Баранова Л.С., Ерешко О.А., Ясаков Д.С., Садчиков П.Е. Кишечная микробиота и аллергия. Про- и пребиотики в профилактике и лечении аллергических заболеваний. Педиатрическая фармакология. 2019; 16 (1): 7–18. doi: 10.15690/pf.v16i1.1999) Контактная информация: Макарова Светлана Геннадиевна, доктор медицинских наук, заведующая отделом профилактической педиатрии ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский пр-т, д. 2/2, тел.: +7 (495) 967-14-20, e-mail: sgmakarova@nczd.ru Статья поступила: 25.01.2019 г., принята к печати: 27.02.2019 г. 1 Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей, Москва, Российская Федерация 2 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация 3 Центральная клиническая больница РАН, Москва, Российская Федерация Кишечная микробиота и аллергия. Про- и пребиотики в профилактике и лечении аллергических заболеваний С.Г. Макарова1, Л.С. Намазова-Баранова2, 3, О.А. Ерешко1, Д.С. Ясаков1, П.Е. Садчиков2 Обзор литературы DOI: 10.15690/pf.v16i1.1999
ВВЕДЕНИЕ В последние годы в представлении об микробиоценозах различных экологических ниш человека произошли значительные изменения, связанные с внедрением новых молекулярно-генетических методов исследования, которые позволили идентифицировать многочисленные виды бактерий, не поддающиеся культивированию и не изученные ранее [1–3]. На сегодня ясно, что микробиота кишечника является фактором, в значительной степени определяющим здоровье человека: микробные сообщества влияют на иммунный ответ и устойчивость к патогенам, а также участвуют во всех видах обмена макро- и микронутриентов [4 –6]. В то же время состояние здоровья макроорганизма, его питание и окружающая среда сказываются на состоянии микробиоценоза [7]. Воздействие на ребенка микробного фактора начинается антенатально [8], и определенные особенности формирования иммунного ответа и микробиоценоза кишечника дети имеют задолго до рождения. Настоящий обзор рассматривает факторы, влияющие на формирование микробиоты желудочно-кишечного тракта в процессе онтогенеза и во взаимосвязи с особенностями иммунного ответа. Несмотря на обилие информации о взаимосвязи состава микробиоты, иммунного ответа и предрасположенности к различным заболеваниям, возможности целенаправленного влияния на состав микробиоты человека до настоящего времени весьма ограничены. Целью подготовки данного обзора является суммирование актуальной информации о механизмах взаимодействия кишечной микробиоты и иммунной системы ребенка и возможностях влияния на микробиоту кишечника с точки зрения профилактики и лечения аллергических заболеваний. В работу включены аналитические обзоры, оригинальные статьи, освещающие рандомизированные исследования, метаанализы, размещенные в международных электронных базах данных PubMed, Scopus, Web of Science, Inspec, ScienceDirec. Представлен краткий обзор согласительных документов Всемирной аллергологической организации (World Allergy Organization, WAO), позиции Европейской академии аллерогологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergology and Clinical Immunology, EAACI) и Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition, ESPGHAN). СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КИШЕЧНОМ МИКРОБИОЦЕНОЗЕ Общие сведения Микробиота, или микробиоценоз (от др.-греч. μικρός — малый, βίος — жизнь) — экологическое сообщество комменсальных симбиотических и патогенных микроорганизмов, населяющих различные экологические ниши макроорганизма. Микробиом — термин, подразумевающий совокупность всех генов микробиоты, их «коллективный геном», возник с развитием генетических методов исследования микробиоты. Микробиотоп (греч. topos — место) — местообитание в макроорганизме находящихся в биологическом равновесии сообществ микроорганизмов. Микробиотоп (в отличие от биотопа) — временная единица, является продуктом воздействия сил экосистемы и может быть легко разрушена под воздействием живых организмов или внешних факторов. Для исследования микробной популяции, населяющей тело человека, в настоящее время используется метод секвенирования (определение нуклеотидной последовательности) генов 16S РНК. Этот ген присутствует в геноме всех бактерий, но отсутствует у эукариот и вирусов. 16S РНК-гены содержат видоспецифические участки, которые и используют для видовой идентификации бактерий [1]. Применение молекулярно-генетических методов исследования микробиоты и запущенный в 2008 г. глобальный проект «Микробиом человека» (Human Microbiome Project, НМР) позволили сформировать новые представления о микробиоценозе человека. Было обнаружено, что известным ранее микроорганизмам принадлежат не более 24% полученных последовательностей 16S РНК, а остальные бактерии ранее не были идентифицированы. Расшифрованы еще не все гены микроорганизмов, населяющих различные экологические ниши человека, но уже очевидно, что более 99% генетического материала, который можно получить с тела здорового человека, принадлежит бактериям [2, 3, 7]. На основании анализа микробиома было обнаружено, что кишечный микробиоценоз даже абсолютно здоровых людей значительно различается. Однако, эти различия касаются в основном видового состава и штаммов, в то время как на уровне типов бактерий сохраняются определенные закономерности. Так, стало ясно, что более 90% бактерий, населяющих кишечник, являются членами только двух типов — Bacteroidetes и Firmicutes, c некоторой разницей в преобладании представителей тех или других [2, 3, 9]. Вариации микробиоты у каждого индивида на видовом уровне происходят непрерывно, в то время как типовой состав ее относительно стабилен. Была высказана идея о наличии так называемых энтеротипов [10], однако дальнейшие исследования показали, что все индивидуальное разнообразие микробиоценозов кишечника человека не укладывается в идею энтеротипов, а два «энтеротипа» явно были связаны с характером питания: длительное (или постоянное) употребление пищи, богатой белком и животными жирами, ассоциируется с превалированием Bacteroides, в то время как диета, богатая углеводами, — с Prevotella [11]. Влияние различных факторов среды, таких как болезни и питание, вызывают те или иные колебания в соотношении микроорганизмов, что определяет относительную лабильность микробиоты на фоне ее определенной индивидуальной стабильности [2, 9, 11]. Функции кишечного микробиоценоза Многочисленные функции кишечного микробиоценоза можно условно разделить на 4 большие группы — защитная, метаболическая, иммунная и генетическая. Защитная функция достаточно хорошо изучена и заключается в обеспечении колонизационной резистентности по отношению к патогенной микрофлоре. Микробный антагонизм реализуется как посредством конкуренции за питательные вещества и рецепторы адгезии, так и за счет выработки органических кислот, перекиси водорода, антибиотикоподобных (бактерицинов) и других веществ, препятствующих росту патогенных микроорганизмов [12]. Иммунная функция кишечного микробиоценоза не менее значима для человека и также хорошо изучена. Cлизистая оболочка кишечника обладает собственной лимфоидной тканью, известной как «ассоциированная с кишечником лимфоидная ткань» (gut-associated
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2019/ ТОМ 16/ № 1 lymphoid tissue, GALT), которая на сегодня признается самым большим «иммунным органом» человека, содержащим приблизительно 80% В-лимфоцитов всей иммунной системы человека. Между колониями микроорганизмов и иммунокомпетентными клетками кишечной стенки имеется тесное и постоянное взаимодействие, которое и определяет влияние микробиоценоза на формирование иммунного ответа как на уровне местного (активация продукции IgА, фагоцитарной активности), так и системного иммунитета [13, 14]. Метаболическая функция микробиоты заключается в ее участии во всех видах обмена веществ, включая энергетический обмен, обмен основных пищевых веществ — белков, жиров и углеводов, а также обмен микронутриентов. Метаболическая активность бактерий выполняет пищеварительную, детоксикационную и синтетическую функции [13, 15]. По сути, ферментные системы микроорганизмов полностью встроены в метаболические процессы человека, и микробиота кишечника по своей роли в поддержании гомеостаза не уступает любому другому жизненно важному органу человека, при этом в отличие от других органов человека она является лабильной системой, меняющейся в ответ на различные воздействия. Микроорганизмы обеспечивают синтез многих микронутриентов — витаминов группы В, С, К, фолиевой, никотиновой кислоты, при этом одна только кишечная палочка синтезирует 9 витаминов. Микробный синтез гормонов и биологически активных веществ лежит в основе регуляторного действия микробиоты на функции внутренних органов и центральной нервной системы [5, 6, 16]. Многочисленные данные о влиянии микробиоты на уровне гормонального ответа позволили сформировать представление о том, что кишечная микробиота является, по сути, «виртуальным эндокринным органом» [17]. Влияние биологически активных веществ со свойствами нейромедиаторов, которые вырабатывает целый ряд бактерий, распространяется далеко за пределы желудочно-кишечного тракта. Так, микробиота кишечника осуществляет контроль над гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой. Появились экспериментальные данные о влиянии микробиоценоза кишечника на поведение, что также связывают со способностью микроорганизмов к выработке нейротрансмиттеров [17]. Микробиота кишки не только участвует в метаболизме человека, но и регулирует его, влияя на метагеном человека через регуляцию экспрессии генов [16]. Состав микробиты определяет экспрессию генов, ответственных за регуляцию аппетита гипоталамусом, генов сигнальных молекул в тонкой кишке, влияющих на метаболизм, а также генов, задействованных в липогенезе и метаболизме глюкозы, регуляции обмена адипоцитов и накоплении жировой ткани [16, 18, 19]. И, напротив, имеются данные, что резистентность в отношении алиментарного ожирения у некоторых индивидуумов также может определяться особенностями взаимодействия в системе «питание– микробиота–метаболизм» [20]. В результате, в настоящее время сформировано представление о том, что микробиоценоз управляет практически всеми процессами поддержания гомеостаза в нашем организме [21]. Генетическая функция кишечной микробиоты заключается в следующем. Микробиота является своего рода «генетическим банком», при этом обмен генетическим материалом с клетками человека происходит посредством фагоцитоза. В результате этого микробиота приобретает рецепторы и другие антигены, присущие орга низму хозяина и делающие ее «своей» для иммунной системы. В свою очередь микроорганизмы влияют на экспрессию генов макроорганизма [1]. ФОРМИРОВАНИЕ КИШЕЧНОГО МИКРОБИОЦЕНОЗА У РЕБЕНКА И ЕГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ НА РАЗНЫХ ЭТАПАХ ОНТОГЕНЕЗА В последние годы получены многочисленные доказательства того, что кишечник ребенка колонизируется микроорганизмами околоплодных вод еще во время беременности [8]. Микробное программирование иммунной системы начинается внутриутробно и является главным фактором развития сбалансированной иммунной системы слизистой оболочки у новорожденных. Определенные виды бактерий совместно с их продуктами, влияя на иммунный ответ на самых ранних этапах его формирования, оказывают непосредственные влияние на здоровье новорожденного, и это влияние имеет отдаленные последствия [22–24]. Начавшись антенатально, программирование модулируется во время и после рождения в зависимости от типа родоразрешения, перинатального применения антибиотиков и типа вскармливания. В дополнение к этому, в системе сложных взаимодействий «мать–ребенок» играют роль как генетические, так и экологические факторы [25]. Внутриутробная бактериальная колонизация При помощи современных молекулярных микробиологических методик показано, что полость матки колонизирована самыми различными микроорганизмами [8, 26, 27]. Механизм передачи бактерий антенатально от матери к ребенку до конца не расшифрован, но известно, что во время беременности и лактации увеличивается бактериальная транслокация из кишечника в кровоток матери, а оттуда в другие системы и органы [28]. Описано несколько путей миграции бактерий из просвета кишечника матери через неповрежденный кишечный эпителий — через дендритные клетки [29, 30], бокаловидные клетки [31]. В дополнение к миграции живых бактерий в системный кровоток попадают различные соединения бактериального происхождения, в частности полисахариды, способные индуцировать пул FOXP3+ Treg клеток в слизистой оболочке кишечника, которые в свою очередь имеют решающее значение в реакции иммунной системы на пищевые антигены [32, 33]. Постнатальная колонизация кишечника Поступление бактерий в желудочно-кишечный тракт ребенка после рождения индуцирует иммунологические реакции, включающие расширение популяции внутриэпителиальных лимфоцитов с увеличением пролиферации клеток в криптах [14, 34]. В ворсинках кишки развивается выраженная реакция с индукцией многочисленных генов в энтероцитах и стимуляцией ангиогенеза [22, 23, 34]. Различные бактерии вызывают экспрессию разных генов, ответственных за иммунитет, что дает определенные преимущества для тех бактерий, которые «участвовали» в первоначальном заселении кишечника. Поэтому естественное течение родов и грудное вскармливание дают для младенца важные преимущества, в число которых входят стимуляция иммунной системы и обеспечение нормальной кишечной микробиотой. Соответственно, в процессе постнатальной колонизации кишечника продолжается формирование симбиотических связей между микробиотой, эпителием и лимфоидной тканью [22, 35].
Таким образом, индивидуальная микробиота ребенка постепенно формируется под воздействием как генетических, врожденных, так и средовых факторов. В дальнейшем на протяжении первых лет жизни происходит процесс совместной эволюции питания, кишечного микробиоценоза и слизистой оболочки кишечника с GALT [36]. Несмотря на значительные колебания в ответ на внешние воздействия, разнообразие микробиоты ребенка имеет линейную тенденцию развития. Для микробных сообществ первых месяцев жизни характерны гены, отвечающие за усвоение лактата, а после введения прикорма в микробиоме появляются гены, связанные с утилизацией углеводов, биосинтезом витаминов и деградацией ксенобиотиков; отмечается устойчивый рост Bacteroides, увеличение уровня короткоцепочечных жирных кислот в кале, и ближе к трем годам жизни формируется более стабильный состав, характерный для микробиоты взрослого [24]. Влияние различных факторов на постнатальную колонизацию кишечника К основным факторам, негативно влияющим на биоценоз ребенка на постнатальном этапе его формирования, относятся перинатальное использование антибиотиков, оперативное родовспоможение, позднее прикладывание к груди и искусственное вскармливание [22, 37, 38]. Рождение путем кесарева сечения и связанное с этим позднее прикладывание к груди приводит к тому, что постнатальное заселение кишечника ребенка происходит не с родовых путей и кожи матери, а с участием бактерий с рук персонала и больничных штаммов. Это нарушает иммунные механизмы, направленные на обеспечение приоритетного заселения микроорганизмами материнского происхождения, и приводит к тому, что дети, рожденные путем кесарева сечения, имеют особенности микробиоты, причем в достаточно отдаленном периоде [37–39]. У детей после кесарева сечения отмечается более низкое содержание бифидобактерий в кишечнике [40, 41], а по данным молекулярно-генетического анализа — более низкое разнообразие микробной популяции со снижением представителей родов Bacteroides и Bifidobacteria по сравнению с доношенными детьми после нормальных родов [38]. При этом снижение разнообразия микробиоты у этих детей сохраняется и в возрасте 4 мес [38]. Результаты исследований по изучению отдельных представителей микробиоты (Сlostridium difficile, Escherichia и Shigella) у детей этой группы несколько отличаются [38, 42], однако именно с нарушением постнатальной колонизации кишечника связывают более высокую частоту аллергических заболеваний у детей, рожденных с помощью кесарева сечения [41–43]. Назначение антибиотиков широкого спектра дей ствия в раннем неонатальном периоде крайне негативно влияет на процессы формирования кишечной микробиоты: биоценоз детей после антибиотикотерапии отличается высоким содержанием Proteobacteria и низким содержанием популяций Actinobacteria [44, 45]; уменьшается общее разнообразие микробиоты младенца, появляются антибиотикоустойчивые штаммы [46–48], а снижение микробного разнообразия сохраняется на протяжении последующих двух лет жизни [49]. Интересно, что подобные отклонения в составе микробиоты отмечаются также у детей после кесарева сечения, если матери до родов получали антибиотикотерапию [50]. Грудное молоко обеспечивает энтеральное поступление непосредственно после рождения ребенка не только идеального пищевого субстрата, но целого комплекса иммунных факторов. Влияние грудного вскармливания на формирование микробиоты ребенка определяется наличием в грудном молоке целого набора иммунологически активных компонентов [51]. Высокое (до 1 г/л в зрелом молоке и значительно выше в молозиве) содержание секреторного иммуноглобулина А (sIgA) обеспечивает пассивный иммунитет к патогенам. Помимо того, грудное молоко содержит антитела классов G, М и А, компоненты комплемента, лизоцим, лактоферрин, интерфероны и цитокины. Клеточный иммунный ответ представлен в грудном молоке В- и Т-лимфоцитами, ней трофилами, макрофагами, моноцитами [22, 51]. Обнаружение бактерий в составе грудного молока в значительных количествах (от 103 до 104 КОЕ/мл) и при значительном видовом разнообразии (около 600 видов бактерий) [22, 52, 53] позволило в последние годы сформулировать такое понятие, как «микробиом грудного молока», а само грудное молоко назвать «живой тканью организма». Различия состава микробиоценоза кишечника у детей, получающих естественное и искусственное вскармливание, показаны как с применением культуральных методов, так и на основании анализа 16S рРНК [54, 55]. На грудном вскармливании в биоценозе кишки преобладают Bacteroides, а при искусственном — Firmicutes и Verrucomicrobia. Во многом эти различия обусловлены наличием специфических олигосахаридов [22, 56], композиция которых не зависит от диеты матери и имеет значительные индивидуальные различия, при этом молоко женщин после преждевременных родов отличается более высоким содержанием олигосахаридов и особым их составом [57]. Бифидобактерии, которые на этапах формирования биоценоза заселяют кишечный тракт ребенка на условиях конкуренции за пищевые субстраты, способны генетически адаптироваться к питательной среде — гликанам муцинового слоя и олигосахаридам грудного молока [56, 58, 59]. Галактоолигосахариды оказывают защитный эффект от патогенов как посредством модуляции микробиоты, так и за счет прямого связывания патогенов [60]. Прямое влияние олигосахаридов на иммунную функцию осуществляется посредством лектинов — белков и гликопротеинов, обладающих способностью к специфическому связыванию углеводов [60]. Сложные углеводы участвуют в процессах регулирования иммунной реактивности и иммунной толерантности, оказывая прямой иммуномодулирующий эффект, который реализуется через два механизма — с участием углеводных структур, которые связываются распознающими антиген рецепторами (PRR) и могут влиять на иммунную регуляцию, и с участием короткоцепочечных жирных кислот, которые также способны связываться с рецепторами ассоциированной с кишечником иммунной ткани [61]. Специфические олигосахариды, такие как 2-фукозиллактоза (2’-fucosyllactose 2′-FL), 3-сиалиллактоза (3’-sialyllactose 3′-SL), 6-сиалиллактоза (6’-sialyllactose 6′-SL), лакто-N-тетраоза (lacto-N-tetrose, LNT), обнаруживаются не только в кишечнике детей, но и в системной циркуляции [60]. И за последние два десятилетия накоплены убедительные доказательства их прямого влияния на иммунные клетки [60, 61]. Часть положительных эффектов олигосахаридов обусловлена их метаболитами, в первую очередь короткоцепочечными жирными кислотами (фосфоенолпируват, пируват), которые далее метаболизируются с участием
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2019/ ТОМ 16/ № 1 ацетил-КоА до ацетата, бутирата и др., а также аденозинтрифосфорной кислотой [62]. Продуктами бактериального метаболизма являются и длинноцепочечные жирные кислоты, в том числе омега-3 жирные кислоты, обладающие широким спектром биологических эффектов [63]. В недавнем исследовании с участием 421 пары мать–дитя исследовался профиль грудного молока по 10 наиболее значимым олигосахаридам: выявлено, что такой показатель, как наличие пищевой сенсибилизации у ребенка, к возрасту 1 года жизни зависит от композиции олигосахаридов грудного молока его матери (в 3–4 мес) [64]. Так, в молоке матерей, дети которых не имели сенсибилизации к пище, оказалось более высокое содержание следующих олигосахаридов: fucodisialyllacto-N-hexaose (FDSLNH), lactoN-fucopentaose-II (LNFP II), lacto-N-neotetraose (LNnT), lacto-N-fucopentaose-I (LNFP I), sialyl-lacto-N-tetraose (LSTc), fucosyllacto-N-hexaose (FLNH), и, напротив, более низкое — lacto-N-hexaose (LNH), lacto-N-tetrose (LNT), 2’-fucosyllactose (2’FL), disialyllacto-N-hexaose (DSLNH) [64]. В систематическом анализе A. Doherty и соавт. о взаимосвязи особенностей состава олигосахаридов грудного молока с развитием различных иммунных и инфекционных заболеваний у детей, только одно исследование показало, что LNFP III ассоциируется с увеличением риска аллергии к белкам коровьего молока у младенцев [65]. КИШЕЧНАЯ МИКРОБИОТА И ОРАЛЬНАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ Результаты, полученные в клинических и экспериментальных исследованиях, привели к пониманию важной роли кишечной микробиоты в индукции пищевой (оральной) толерантности. Колонизация кишечника после рождения ребенка, совпадающая по времени с началом энтерального поступления пищевых антигенов, запускает финальные стадии созревания иммунной системы с преимущественной активацией Th1-реакций для достижения необходимой устойчивости баланса Th1/Th2 [23, 35]. При этом в формировании толерантности к симбионтной микробиоте участвуют те же механизмы, что и в формировании толерантности к пищевым антигенам [23, 35]. Комплекс неспецифических и иммунных факторов в совокупности составляет кишечный барьер, определяющий строго дозированное поступление макромолекул во внутреннюю среду организма и нормальное течение процесса формирования толерантности слизистой оболочки к нормальной микрофлоре и пищевым антигенам. Нарушение постнатальной колонизации кишечника приводит к изменению всего комплекса факторов — сбою формирования кишечного биоценоза и нарушению формирования толерантности к пищевым антигенам [23, 36]. Так, показано, что особенности состава кишечной микробиоты у детей, развивших аллергию, отмечаются задолго до появления клинической симптоматики [66]. Особенности иммунного ответа на бактериальные антигены у атопиков связаны с функциональными свойствами Toll-подобных рецепторов (toll-like receptor, TLR). Так, выявлена повышенная продукция фактора некроза опухоли-альфа (tumor necrosis factor, TNFα) и интерлейкина (interleukin, IL) 1 в мононуклеарных клетках пуповинной крови при активации TLR-2, TLR-4 и TLR-5 у новорожденных, у которых позже выявлены аллергические заболевания [37]. Снижение количества и разнообразия микробиоты кишечника в раннем периоде ее становления, особенно снижение количества бифидобактерий, связано с повышенным риском развития атопии у детей первых 18 мес жизни [67]. В норме факторы кишечного барьера сбалансированы в направлении противовоспалительного иммунного ответа. При их активации, опосредованной аллергеном, эпителиальные клетки выделяют цитокины, включая TSLP, IL33 и IL25, которые «стимулируют» дендритные клетки и ILC2 в направлении активации Th2-клеток [68], а клетки Treg «перепрограммируют» Th2клетки и ILC2s в направлении секреции IL5 и IL13 [69, 70], стимулируя индукцию аллергического ответа, включая В-клеточный ответ [71]. Аллергическое заболевание в этом контексте можно рассматривать как следствие вызванной окружающей средой дисрегуляции эпителиального слизистого барьера [23, 71, 72]. Особенности микробиоценоза кишечника у детей с аллергией В настоящее время накоплено значительное количество результатов исследований, изучавших особенности раннего периода формирования микробиоты, и проводивших сравнение ее у детей, в дальнейшем развивших и не развивших аллергии. Показано, что для детей с аллергией было характерно низкое общее разнообразие микробиоты в 1 мес жизни (р=0,004), низкое разнообразие типов Bacteroidetes (р=0,02) и рода Bacteroides (р=0,01) в 1 мес, снижение общего количества и разнообразия Proteobacteria в 12 мес (р=0,02) [73]. В когортном исследовании М. Azad (Канада) показано, что низкое разнообразие микробиоты в 3 мес жизни ассоциировано c повышенным риском сенсибилизации к одному и более пищевым аллергенам к возрасту 1 года. При этом каждый квартиль снижения многообразия увеличивал риск сенсибилизации на 52%: скорректированное соотношение шансов (adjusted odds ratio, OR) — 0,45; 95% доверительный интервал (confidence interval, CI) — 0,23–0,87 [74]. Еще одним показателем, ассоциированным с сенсибилизацией, было соотношение Enterobacteriaceae/ Bacteroidaceae, при этом каждый квартиль повышения этого индекса увеличивал риск сенсибилизации вдвое (OR 1,89; 95% CI 1,03–3,47) [74]. Важно, что разнообразие микробиоты в возрасте 1 года уже не было ассоциировано с пищевой сенсибилизацией, в то время как соотношение Enterobacteriaceae/ Bacteroidaceae оставалось более высоким у сенсибилизированных детей. Также для них было характерно более низкое количество бактерий рода Ruminococcaceae [74]. Эти результаты согласуются с данными исследований Т. Abrahamsson с соавт. и М. Wang c соавт., показавших, что низкое разнообразие микробиоты в раннем возрасте (1 нед и 1 мес) сопряжено с повышенным риском развития атопического дерматита (АтД) [68, 73]. Разнообразие кишечной микробиоты в возрасте 7 дней было значимо ниже у детей, имевших к 12 мес жизни проявления экземы. Не было различий при сравнении детей с отягощенным и неотягощенным наследственным анамнезом по аллергии [75]. Дети, у которых к 5 годам появились симптомы аллергии, значимо реже в раннем возрасте в составе кишечной микробиоты имели такие бактерии, как Lactobacillus (L.) rhamnosus, L. casei, L. paracasei, Bifidobacterium adolescentis и C. difficile. Дети, колонизированные несколькими видами бифидобактерий, росли в более многочисленных семьях [76]. В то же время в исследованиях L. Nylund и соавт. и Z. Ling и соавт. было показано, что снижение разнообразия микробиоты в 5- и 6-месячном возрасте уже не ассоциировано с развитием АтД в дальнейшем [77, 78].