Книжная полка Сохранить
Размер шрифта:
А
А
А
|  Шрифт:
Arial
Times
|  Интервал:
Стандартный
Средний
Большой
|  Цвет сайта:
Ц
Ц
Ц
Ц
Ц

Вестник Роcсийской академии медицинских наук, 2014, № 1-2

научно-теоретический журнал
Бесплатно
Основная коллекция
Артикул: 714950.0001.99
Вестник Роcсийской академии медицинских наук : научно-теоретический журнал. - Москва : Педиатръ, 2014. - № 1-2. - 100 с. - ISSN 0869-6047. - Текст : электронный. - URL: https://znanium.com/catalog/product/1033525 (дата обращения: 28.03.2024)
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов. Для полноценной работы с документом, пожалуйста, перейдите в ридер.
Ежемесячный научно-теоретический журнал
Основан в 1946 г.

Входит в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК
Учредитель — Роcсийская академия медицинских наук

Главный редактор И.И. ДЕДОВ

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ:
Э.К. АЙЛАМАЗЯН, А.И. АРЧАКОВ, Л.И. АФТАНАС, А.А. БАРАНОВ, В.В. БЕРЕГОВЫХ (зам. гл. редактора), 
Л.А. БОКЕРИЯ, Н.Н. ВОЛОДИН, Н.Ф. ГЕРАСИМЕНКО, Е.К. ГИНТЕР, П.В. ГЛЫБОЧКО, Е.З. ГОЛУХОВА, 
В.В. ЗВЕРЕВ, Р.С. КАРПОВ, С.И. КОЛЕСНИКОВ, В.В. КУХАРЧУК. Г.А. МЕЛЬНИЧЕНКО, Н.А. МУХИН, 
Е.Л. НАСОНОВ, Г.Г. ОНИЩЕНКО, В.И. ПЕТРОВ, В.И. ПОКРОВСКИЙ, В.П. ПУЗЫРЕВ, В.С. САВЕЛЬЕВ, 
В.Г. САВЧЕНКО, В.И. СЕРГИЕНКО, Г.А. СОФРОНОВ, В.И. СТАРОДУБОВ, З.А. СУСЛИНА (зам. гл. редактора), 
Г.Т. СУХИХ, В.А. ТУТЕЛЬЯН (зам. гл. редактора), И.Б. УШАКОВ, Р.М. ХАИТОВ, Е.И. ЧАЗОВ, В.П. ЧЕХОНИН, 
В.И. ЧИССОВ, Е.В. ШЛЯХТО

НАУЧНЫЙ РЕДАКТОР: Д.А. НАПАЛКОВ

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ
АКАДЕМИИ
МЕДИЦИНСКИХ НАУК

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Журнал «Вестник Российской академии медицинских наук» зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, 
информационных технологий и массовых коммуникаций 16.09.1992 г. Регистрационный номер 01574.

Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. 
Воспроизведение или использование другим способом любой части издания без согласия редакции 
является незаконным и влечет за собой ответственность, установленную действующим законодательством РФ 

Подписные индексы: в агентстве Роспечать — 71488, в агентстве «Пресса России» — 38814

Издательство «ПедиатрЪ»: 119991, Москва, Ломоносовский пр-т, 2/62, тел./факс: (499) 132-30-43, www.spr-journal.ru
e-mail: vestnikramn@nczd.ru 
ООО «ХОМОПРИНТ»: 117279, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 34

1–2/2014

Published monthly
Founded in 1946

The Journal is in the List of the leading scientific journals and publications 
of the Supreme Examination Board (VAK)
Founder — The Russian Academy Of Medical Sciences

Editor-in-chief I.I. Dedov

EDITORIAL BOARD:
E.K. AILAMAZYAN, A.I. ARCHAKOV, L.I. AFTANAS, A.A. BARANOV, V.V. BEREGOVYKH (deputy editors-in-chief), 
L.A. BOKERIYA, N.N. VOLODIN, N.F. GERASIMENKO, E.K. GINTHER, P.V. GLYBOCHKO, L.Z. GOLUKHOVA, 
V.V. ZVEREV, R.S. KARPOV, S.I. KOLESNIKOV, V.V. KUKHARCHUK, G.A. MELNICHENKO, N.A. MUKHIN, 
E.L. NASONOV, I.I. ONISHCHENKO, V.I. PETROV, V.I. POKROVSKII, V.P. PUZYREV, V.S. SAVELIEV, 
V.G. SAVCHENKO, V.I. SERGIENKO, G.A. SOFRONOV, V.I. STARODUBOV, Z.A. SUSLINA (deputy editors-in-chief), 
G.T. SUKHIKH, V.A. TUTELYAN (deputy editors-in-chief), I.B. USHAKOV, R.M. KHAITOV, E.I. CHAZOV, 
V.P. CHEKHONIN, V.I. CHISSOV, E.V. SHLYAKHTO

RESEARCH EDITOR: D.A. NAPALKOV

ANNALS OF THE RUSSIAN 
ACADEMY
OF MEDICAL SCIENCES

THE RUSSIAN ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES

Mass media registration certificate dated September, 16, 1992. Series № 01574 Federal service for surveillance over non-violation 
of the legislation in the sphere of mass communications and protection of cultural heritage.

Editorial office takes no responsibility for the contents of advertising material.
No part of this issue may be reproduced without permission from the publisher. While reprinting publications one must make reference 
to the journal « Annals Of The Russian Academy Of Medical Sciences »

Subscription indices are in the catalogue «Rospechat» 71488

Publisher «PEDIATR»: 2/62, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, tel./fax: (499) 132-30-43, www.spr-journal.ru
e-mail: vestnikramn@nczd.ru 
Printed in the printing office «KHOMOPRINT», 34, Miklukho-Maklaya st., Moscow, 117279

1–2/2014

СОДЕРЖАНИЕ
CONTENTS

5

16

19

22

26

32

38
46

51

57

64

69

75

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ

Н.Е. Кушлинский, М.В. Немцова Молекулярно-биологические характеристики злокачественных новообразований

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХИРУРГИИ

А.А. Калиев, Б.С. Жакиев, Г.А. Елеуов, Н.К. Конакбаева 

Использование озонотерапии и малых доз постоянного электрического тока в комплексном лечении стерильного панкреонекроза
Ю.С. Винник, Е.В. Репина, Е.В. Серова, А.С. Репин, 
Ф.П. Чавкунькин, А.А. Габриелян, М.О. Журавлёв Уродинамические нарушения в почках при панкреонекрозе

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ТРАВМАТОЛОГИИ

А.Г. 
Соловьёва, 
А.К. 
Мартусевич, 
С.П. 
Перетягин, 
Н.В. Диденко Системный анализ метаболического 
профиля крови пациентов с термической травмой

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КАРДИОЛОГИИ

Х.А. Курданов, И.А. Бесланеев, Л.М. Батырбекова, 
М.Х. Курданова Адаптационные возможности основных регуляторных систем у больных с артериальной 
гипертонией в условиях высокогорья
К.Х. Захидова Взаимосвязь между концентрацией патологических цитокинов и эритропоэтина у больных хронической сердечной недостаточностью с анемическим 
синдромом

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ФИЗИОЛОГИИ

А.Э. Лычкова, А.М. Пузиков Пролактин и серотонин
И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова, Н.В. Садикова Изменение ино- и хронотропных резервов сердца стрессированных животных в условиях блокады различных 
NO-синтаз
А.А. Чернозуб Вариабельность сердечного ритма у нетренированных юношей в условиях различных режимов 
силовой нагрузки
К.П. Иванов Современные медицинские проблемы 
микроциркуляции и гипоксического синдрома

НАУЧНЫЕ СООБЩЕНИЯ

Л.М. Огородова, О.С. Фёдорова, М.М. Федотова, Т.А. Евдокимова Формирование 
пищевой 
сенсибилизации 
у детей на фоне инвазии Opisthorchis felineus
А.А. Карабиненко, Ю.М. Петренко, Г.И. Сторожаков, 
Н.М. Широхова Новый класс явлений, обнаруживаемый при нейросетевом анализе многопризнаковых 
данных у больных с воспалительными заболеваниями 
легких
Г.М. Элбакидзе, А.Г. Меденцев, А.Г. Элбакидзе Влияние 
продигиозанзависимого комутона на устойчивость 
митохондрий печени к повреждению протонофором

ONCOLOGY: CURRENT ISSUES

N.E. Kushlinskii, M.V. Nemtsova Molecular Biological Characteristics of Cancer

SURGERY:  CURRENT ISSUES

A.A. Kaliyev, B.S. Zhakiyev, G.A. Eleuov, N.K. Konakbayeva 

Concomitant use of Intravenous Ozone Therapy and 
Small Doses of Direct Current in the Integrated Treatment 
of Patients with Sterile Pancreatonecrosis
Yu.S. Vinnik, E.V. Repina, E.V. Serova, A.S. Repin, F.P. 
Chavkunkin, A.A. Gabrielyan, M.O. Zhuravlev Urodynamic 
Abnormalities in the Kidneys of Pancreonecrosis

TRAUMATOLOGY: CURRENT ISSUES

A.G. Soloveva, A.K. Martusevich, S.P. Peretyagin, N.V. Didenko 
System Analysis of Metabolic Profile of Blood in Patients 
with Thermal Trauma

CARDIOLOGY: CURRENT ISSUES

Kh.A. Kurdanov, I.A. Beslaneev, L.M. Batyrbekova, M.Kh. Kurdanova Adaptative Resources of the Main Regulatory 
Systems in Patients with Hypertension under the Highland 
Conditions
K.Kh. Zahidova Correlation Between Concentration of 
Pathological Cytokines and Erythropoietin in Patients with 
Chronic Heart Failure with Anemic Syndrome

PHYSIOLOGY: CURRENT ISSUES

A.E. Lychkova, A.M. Puzikov Prolactin аnd Serotonin
I.N. Tyurenkov, V.N. Perfilova, N.V. Sadikova Change of Cardiac 
Ino- and Chronotropic Functions in Stressed Animals with 
Blockade of Different NO-Synthases

A.A. Chernozub Heart Rate Variability in Untrained Young Men 
Under Different Power Loading Modes

K.P. Ivanov Modern Medical Problems of Microcirculation 
and Hypoxic Syndrome

SCIENTIFIC REPORTS

L.M. 
Ogorodova, 
O.S. 
Fedorova, 
M.M. 
Fedotova, 
T.A. Evdokimova Food Sensitization in Children with 
Opisthorchis Felineus Invasion
A.A. 
Karabinenko, 
Y.M. 
Petrenko, 
G.I. 
Storozhakov, 
N.M. Shirohova A New Class of Phenomena Identified 
During the Analysis of Neural Network of Multidimensional 
Data from Patients with Inflammatory Lung Diseases

G.M. Elbakidze, A.G. Medentsev, A.G. Elbakidze Influence 
of Prodigiozan-Dependent Comuton on the Resistance 
of Liver Mitochondria Against Damage by Protonofor

СОДЕРЖАНИЕ

A.N. 
Kulichenko, 
М.Е. 
Mikhailova, 
D.А. 
Kovalev, 
S.V. Pisarenko, U.V. Siriza, L.V. Lyapustina Comparative 
Study of Pharmacokinetics of Ofloxacin in a Free and 
Niosomal Forms in Experiments on White Mice when 
Administered Per Os
R.G. Ismaylov Regulation of Melanogenesis in the Dyschromia 
of Skin
I.M. Madaeva, L.I. Kolesnikova, N.V. Protopopova, N.L. Sahianova, O.N. Berdina Features of the Sleep Pattern During 
Pregnancy

ANNIVERSARIES, CONGRATULATIONS

Sergei Minovich Klimenko
Rakhim Musaevich Khaitov

А.Н. Куличенко, М.Е. Михайлова, Д.А. Ковалев, С.В. Писаренко, Ю.В. Сирица, Л.В. Ляпустина Сравнительное изучение фармакокинетики офлоксацина в свободной и 
ниосомальной форме в эксперименте на белых мышах 
при введении per os
Р.Г. Исмайлов Регуляция меланогенеза при дисхромии 
кожи
И.М. Мадаева, Л.И. Колесникова, Н.В. Протопопова, 
Н.Л. Сахьянова, О.Н. Бердина Особенности паттерна 
сна при беременности 93

ЮБИЛЕИ, ПОЗДРАВЛЕНИЯ

Сергей Минович Клименко 
Рахим Мусаевич Хаитов

80

85

93

98
99

N.E. Kushlinskii1, M.V. Nemtsova2

1 N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russian Federation
2 Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Russian Federation

Molecular Biological Characteristics of Cancer

The review presents the main and additional features that distinguish tumor cells from normal tissue cells. They include sustained proliferative 
signaling, evasion from growth suppressors, resisting cell death, enabling replicative immortality, angiogenesis induction, and invasion and metastasis 
activation. Basis for the formation of these features is provided by tumor genome instability. Tumors are complex tissues that consist of different 
cell types interacting with each other as well as with normal cells. An important characteristic of tumor cells is the ability to interact with the tumor 
microenvironment and the formation of tumor stroma.
Key words: signaling pathways, genomic instability, proliferation, apoptosis, angiogenesis, invasion, metastasis, tumor microenvironment, tumor 
stroma.
(Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk — Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2014; 1–2: 5–15)

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ

Н.Е. Кушлинский1, М.В. Немцова2

1 Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Москва, Российская Федерация
2 Российская медицинская академия последипломного образования, Москва, Российская Федерация

Молекулярно-биологические характеристики 
злокачественных новообразований

В обзоре представлены основные и дополнительные признаки, отличающие опухолевую клетку от клетки нормальной ткани. Эти признаки 
включают в себя поддержание постоянной пролиферативной сигнализации, уклонение от действия опухолевых супрессоров, избегание апоптоза, увеличение времени жизни клетки, стимуляцию ангиогенеза, и активацию инвазии и метастазирования. Основу для формирования 
этих признаков предоставляет нестабильность опухолевого генома. Опухоли — это сложные ткани, которые состоят из различных типов 
клеток, взаимодействующих как друг с другом, так и с нормальными клетками. Важной характеристикой опухолевой клетки является 
способность к взаимодействию с клеточным микроокружением и формирование опухолевой стромы.
Ключевые слова: сигнальные пути, нестабильность генома, пролиферация, апоптоз, ангиогенез, инвазия, метастазирование, опухолевое 
микроокружение, опухолевая строма.
(Вестник РАМН. 2014; 1–2: 5–15)

На протяжении многих десятилетий и до настоящего времени исследователи пытаются выделить основные характеристики злокачественных новообразований, которые на клеточном и молекулярном уровне 
отличают опухолевые клетки от нормальных. К настоящему времени сформулированы основные и дополнительные признаки, однако эти характеристики изменяются и дополняются в результате значительного 
прогресса, достигнутого в последние годы в области 
экспериментальной онкологии, молекулярной генетики 
и биохимии.
Среди основных отличительных признаков, определяющих злокачественный рост, можно выделить:

 
• изменение сигнальной системы клетки для обеспечения постоянной пролиферации;

 
• снижение или полное отсутствие клеточного ответа на 
факторы, супрессирующие рост и деление;

 
• инактивацию апоптоза в клетке;

 
• приобретение клеткой свойств, увеличивающих время 
жизни;

 
• стимулирование неоангиогенеза;

 
• активацию в клетке инвазивных свойств и метастазирования.

Помимо основных отличий некоторые исследователи выделяют дополнительные признаки, характерные 
для опухолевого роста:

 
• генетическую нестабильность;

 
• изменение энергетического метаболизма для удовлетворения потребности в росте и делении;

 
• отсутствие иммунного контроля.
Все вышеуказанные признаки являются результатом 
нестабильности генома опухолевой клетки, которая формируется в течение времени и способствует приобретению этих признаков и их закреплению.
Появление свойств, которые в дальнейшем будут 
способствовать развитию опухоли, начинается задолго 
до образования опухолевых клеток, еще на уровне воспалительных и предопухолевых процессов. Нестабильность 
генома определяется не только генетическими изменениями, к которым можно отнести мутационный процесс, но 
и эпигенетическими нарушениями, связанными с метилированием ДНК, модификацией гистонов и хроматина, 
что определяет специфическую регуляцию и экспрессию 
генов в опухолевом поле.
При этом эпигенетические изменения участвуют 
в формировании как основных, так и дополнительных 

ВЕСТНИК РАМН /2014/ № 1–2

отличительных признаков, определяющих злокачественный рост [1]. Однако функционально значимые эпигенетические изменения присущи не только опухолевым 
клеткам, но и клеткам стромы, связанным с опухолью. 
В настоящее время недостаточно четко определено место 
эпигенетических механизмов в приобретении отличительных признаков. Неизвестно, приведет их участие 
к существенным изменениям способов, благодаря которым формируются отличительные характеристики, или 
просто добавит дополнительную деталь в схему регуляции 
уже известных механизмов контроля.
Дополнительным признаком злокачественного новообразования, отличающим его от нормальной ткани, является способность формировать взаимодействие 
с «микроокружением опухоли». Опухоли — сложные 
ткани, состоящие из различных типов клеток, взаимодействующих как друг с другом, так и с нормальными 
клетками, и формирующие опухольассоциированную 
строму. Клетки стромы являются активными участниками канцерогенеза и вносят свой вклад в формирование 
и проявление отличительных признаков новообразования. Необходимо отметить, что для опухоли характерны не только эпителиально-стромальные клеточные 
взаимодействия, но и взаимодействия между клетками 
с различными генетическими свойствами, которые образуют внутриопухолевые клоны. Такого рода взаимодействия также способствуют возникновению и закреплению 
признаков злокачественности. Следовательно, опухоль 
больше не воспринимают как простое скопление злокачественных клеток, при этом важную роль в канцерогенезе играет вклад микроокружения опухоли и клональная 
гетерогенность.
В то же время некоторые исследователи считают, 
что основополагающими можно считать только первые 6 из указанных отличительных признаков опухоли, 
и эти признаки могут стать основой развития неопластических заболеваний [2].

Изменение сигнальной системы опухолевой клетки 
для обеспечения ее постоянной пролиферации

Фундаментальной чертой опухолевых клеток является 
их способность поддерживать хроническую пролиферацию. В нормальных тканях процессы роста и клеточный 
цикл тщательно контролируются, что обеспечивает необходимое число клеток и соответствующую архитектуру 
ткани для обеспечения ее функции. В нормальной клетке 
стимуляция к делению осуществляется факторами роста, 
которые связываются с рецептором на поверхности клетки, имеющим внутриклеточный домен с тирозинкиназной активностью. Активация тирозинкиназного домена 
приводит к активации внутриклеточных путей, которые 
регулируют клеточный цикл, клеточный рост и другие 
биологические свойства клетки, например энергетический метаболизм.
В опухоли указанная сигнальная система нарушена, 
и стимуляция роста и деления клеток происходит при 
отсутствии внешних стимулов: опухоль сама становится 
«хозяйкой своей судьбы». При этом стимулирование клеточного деления в опухолевых клетках может осуществляться различными путями.
Во-первых, опухолевые клетки могут сами вырабатывать факторы роста в результате амплификации или 
мутации в генах, кодирующих ростовые факторы. Также 
клетки опухоли могут сами посылать сигнал, стимулируя нормальные клетки опухольассоциированной стромы 

к выработке различных необходимых для них факторов 
роста. Увеличение концентрации факторов роста приводит к стимуляции пролиферации.
Во-вторых, к изменению сигнальной системы в опухолевых клетках может привести увеличение содержания 
рецепторных белков, расположенных на их поверхности, 
что приводит такие клетки в гиперчувствительное состояние по отношению к фактору роста.
В-третьих, аналогичные последствия могут быть вызваны мутациями или перестройками в генах, кодирующих рецепторы факторов роста, что приведет к изменениям в молекуле рецептора. Мутантный рецептор может 
иметь постоянно активированный тирозинкиназный домен или находиться в комплексе с другими молекулами, 
что индуцирует либо запуск системы вне зависимости от 
наличия ростового фактора, либо ее запуск при взаимодействии с неспецифическим лигандом.
Кроме того, активация компонентов сигнальной системы опухолевой клетки может происходить независимо 
от факторов роста и их рецепторов на нижестоящих уровнях регуляции, исключая необходимость в их стимуляции 
путем образования комплекса лиганд–рецептор.
В последние годы исследования генома опухолевой 
клетки показали, что соматические мутации вносят свой 
вклад в активацию сигнальных систем с участием рецепторов фактора роста. Известно, что примерно 40% меланом человека связано с активирующими мутациями гена 
B-RAF, что приводит к нарушению структуры его белка, 
в результате чего регуляция осуществляется по пути с участием RAF и направлена на активацию MAP-киназного 
каскада [3]. В некоторых типах опухолей обнаружены 
мутации в гене каталитической субъединицы изоформы 
фосфоинозитид-3-киназы (PI3-киназа), которые приводят к гиперактивации сигнального каскада с участием 
PI3-киназы [4].
Известно, что мутации и перестройки различных генов приводят к активации сигнальных систем как на 
уровне факторов роста и их рецепторов, так и на нижестоящем уровне передачи сигнала по каскаду белков в клеточное ядро. В качестве примера можно рассмотреть регуляцию сигнальной системы с участием RAS-онкобелка. 
Молекула RAS относится к малым GTP-зависимым молекулам, которые активируются при образовании комплекса с молекулой GTP и участвуют в передаче сигнала. 
Онкогенный эффект обусловлен тем, что стандартные 
мутации гена RAS изменяют структуру его белка, не допуская диссоциации этого активного комплекса. Таким 
образом, независимо от участия лиганда и рецептора происходит активация сигнальной системы на нижестоящем 
уровне.
Многие исследователи показали важность систем 
отрицательной обратной связи, которые направлены 
на ослабление действия различных сигналов. Дефекты 
в механизмах отрицательной обратной связи способны 
повышать пролиферативную активность сигналов. Пример связан с системой активации mTOR-киназы, которая 
выполняет важнейшую функцию, обеспечивая необходимое повышение интенсивности синтеза белка при получении клеткой митогенного или антиапоптотического 
сигнала. В некоторых культурах опухолевых клеток активация mTOR-киназы приводит к ингибированию сигнала 
PI3-киназы. Таким образом, при фармакологическом 
ингибировании mTOR-киназы, например, рапамицином 
нарушается отрицательная обратная связь, что приводит 
к увеличению активности PI3-киназы и, следовательно, 
к снижению антипролиферативного эффекта ингибирования mTOR-киназы [5].

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ

Аналогичные нарушения механизмов отрицательной 
обратной связи имеются во многих узлах сигнальной 
системы пролиферации. Такие нарушения широко распространены среди опухолевых клеток человека и служат важным средством, с помощью которого клетки 
могут получать пролиферативную независимость. Кроме 
того, изменение и/или нарушение этапов, ослабляющих 
сигнальные системы, может способствовать развитию 
адаптивной резистентности по отношению к лекарствам, 
мишенями которых являются митогенные сигналы.
Уже на ранних этапах исследований действия онкогенов было показано, что чем выше уровень их экспрессии и чем больше в клетке сигнальных белков, тем 
интенсивнее пролиферация клеток и, соответственно, 
рост опухоли. Однако в действительности не все так 
однозначно. Существует мнение, что высокое содержание сигнальных онкобелков RAS, MYC и RAF может 
вызывать противоположный ответ клеток, специфически 
индуцируя их старение и/или апоптоз. Культура клеток 
с высокой степенью экспрессии онкобелка RAS может 
превращаться в непролиферативную, но жизнеспособную культуру с физиологическими признаками старения. И наоборот: клетки с низким уровнем экспрессии 
этого белка могут избежать физиологического старения 
и пролиферировать [6].
Такие парадоксальные эффекты, вероятно, отражают 
механизмы внутренней защиты, которые необходимы 
для уничтожения клеток, чрезмерно экспрессирующих 
регуляторные сигналы. Следовательно, интенсивность 
онкогенных сигналов в опухолевых клетках является 
компромиссом между максимальной митогенной стимуляцией и возможностью избежать антипролиферативной защиты. С другой стороны, некоторые клетки 
могут адаптироваться к высоким уровням онкогенных 
сигналов, блокируя индуцированные механизмы старения 
и апоптоза.

Уклонение опухолевой клетки от супрессии 
опухолевого роста

Помимо специфической возможности индуцировать 
и поддерживать действие сигналов, стимулирующих рост, 
в опухолевых клетках существуют механизмы, которые 
позволяют игнорировать системы подавления клеточной 
пролиферации, многие из которых зависят от генов-супрессоров опухоли. Гены-супрессоры опухолевого роста, 
ограничивающие рост и пролиферацию, обнаружены 
в результате стойкой инактивации их функции в различных опухолях человека и животных. Два основных 
опухолевых супрессора кодируют RB1- и ТР53-белки. 
Они являются центральными регуляторами клеточного 
контроля и действуют в пределах двух ключевых систем 
клеточного цикла, которые связаны с активацией пролиферации клетки и, наоборот, активацией программы 
физиологического старения и апоптоза.
Белок RB интегрирует сигналы из вне- и внутриклеточных источников и блокирует цикл роста и деления 
клеток [7]. Следовательно, в клетках с дефектами функции RB отсутствует критический «сторож» прогрессии 
клеточного цикла, в результате чего наблюдается устойчивая клеточная пролиферация. Ген TP53 контролирует сигналы, поступающие в клетку при стрессовых ситуациях; 
если уровень повреждения генома чрезмерный, или уровни сигналов роста, глюкозы или кислорода ниже оптимальных, то ТР53 блокирует клеточный цикл до тех пор, 
пока указанные показатели внутри клетки не нормализу
ются. При значительных или необратимых нарушениях 
внутриклеточных систем ТР53 может запускать апоптоз.
Оба супрессора пролиферации (ТР53 и RB1) по отдельности очень важны для регуляции клеточной пролиферации, однако на различных клеточных линиях показано, что 
каждый из них является частью большой сети, в которую 
они объединены для осуществления своей функции. Например, мыши, у которых имелись клетки, лишенные гена 
Rb-1, неожиданно оказались свободными от пролиферативных аномалий, несмотря на то, что потеря функции 
Rb-1 должна была способствовать запуску клеточного деления у этих клеток и их потомков. Более того, некоторые 
клоны клеток у модельных мышей (Rb-), которые должны 
были прогрессировать в неоплазию, участвовали в морфогенезе нормальных тканей в организме. В более поздние 
периоды жизни у таких животных была обнаружена единственная неоплазия при развитии опухоли гипофиза [8]. 
Аналогично мыши, нокаутные по гену Тр53, развивались 
нормально: у них в основном имел место правильный клеточный и тканевый гомеостаз, однако в дальнейшем развились аномалии в виде лейкемии и саркомы [9]. Оба примера указывают на наличие дополнительных механизмов, 
которые ограничивают репликацию клеток, лишенных 
ключевых супрессоров.
Многочисленные исследования показали, что в культуре с высокой плотностью нормальных клеток между ними 
работают контактные механизмы подавления клеточной 
пролиферации, что приводит к ограничению клеточного 
роста. Важно отметить, что это т.н. контактное ингибирование наблюдается в культуре клеток различного типа, 
и этот механизм действует in vitro, а in vivo обеспечивает 
нормальный тканевый гомеостаз и исчезает при развитии 
опухоли. Только в настоящее время становятся понятными 
детали механизма контактного ингибирования.
Один механизм связан с действием продукта гена 
супрессора опухолей NF2; его отсутствие ассоциировано с развитием нейрофибром у человека. Продукт гена 
NF2 — белок мерлин, локализованный в цитоплазме, — 
регулирует контактное ингибирование посредством связывания адгезивных молекул поверхности клетки, например E-кадхерина, с трансмембранным доменом EGFR. 
В присутствии мерлина усиливается кадхеринопосредованное взаимодействие между клетками, а также он ограничивает действие митогенного сигнала EGF [10].
Второй механизм контактного ингибирования связан с эпителиальным полярным белком LKB1, который способствует сохранению эпителиальной структуры 
и поддерживает целостность ткани. При ингибировании 
экспрессии гена LKB1, который является геном-супрессором опухолевого роста, целостность эпителиального 
слоя нарушается, а разрозненные эпителиальные клетки 
становятся мишенями Myc-индуцированной трансформации. Таким образом, экспрессия LKB1 может снижать 
митогенный эффект онкогена Myc [11]. Еще предстоит 
выяснить, насколько часто эти два механизма сочетаются 
при канцерогенезе. Вероятно, будут открыты и другие 
механизмы контактного ингибирования клеточной пролиферации. Очевидно, что механизмы, подобные этим, 
позволяют клеткам создавать и поддерживать сложную 
архитектуру тканей.

Противостояние опухолевой клетки клеточной 
смерти

Результаты исследований, проведенных в последние 
десятилетия, позволяют утверждать, что программи
ВЕСТНИК РАМН /2014/ № 1–2

руемая клеточная смерть служит естественным барьером для развития опухоли. В результате изучения сигнальных систем, контролирующих апоптоз, показано, 
что он запускается в ответ на различные физиологические 
стрессы, которые клетки испытывают при канцерогенезе 
или в результате противоопухолевой терапии. Самыми заметными среди факторов, индуцирующих апоптоз, являются нарушение баланса при повышении интенсивности 
онкогенных сигналов и повреждение ДНК, обусловленное гиперпролиферацией. Показано также, что апоптоз 
ослабляется в опухолях высокого уровня злокачественности и при резистентности к терапии [12].
Регуляция апоптоза имеет 2 уровня: верхний уровень включает непосредственно регуляторы апоптоза, 
а нижний — эффекторные компоненты [12]. Регуляторы, 
в свою очередь, можно разделить на 2 большие группы. 
Одна группа, внешняя, осуществляет прием и передачу 
внеклеточных сигналов, индуцирующих апоптоз (например, Fas-лиганд / Fas-рецептор). Вторая группа, внутренняя, распознает и интегрирует сигналы внутриклеточного 
происхождения. В результате действия этих групп каспазы 8 и 9 запускают каскад протеолиза с вовлечением 
эффекторных каспаз, участие которых необходимо на 
конечном этапе апоптоза. Конечные продукты распада 
клетки поглощаются соседними и специальными фагоцитарными клетками.
Механизм, запускающий апоптоз (триггерный механизм), который передает сигналы между регуляторами и эффекторами, контролируется равновесием между 
про- и антиапоптотическими регуляторными белками, 
составляющими семейство Bcl-2 [12]. Белок Bcl-2 и родственные ему белки (Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, A1) являются 
ингибиторами апоптоза и подавляют активность двух 
проапоптотических белков Bax и Bak, непосредственно 
связываясь с ними. Белки Bax и Bak встроены в наружную 
мембрану митохондрий.
Диссоциируя из комплекса с антиапоптотическими 
белками, свободные Bax и Bak нарушают целостность наружных мембран митохондрий. Это приводит к высвобождению из мембраны проапоптотических сигнальных белков, наиболее важным из которых является цитохром С. 
Свободный цитохром С активирует каспазы, которые 
действуют специфически как пептидазы, что приводит 
к множеству внутриклеточных изменений, связанных 
с программой апоптоза.
В настоящее время условия, при которых запускаются 
программы апоптоза, достаточно хорошо охарактеризованы, однако некоторые клеточные элементы, которые 
играют ключевую роль в развитии опухолей, остаются 
неидентифицированными [12]. Наиболее важными можно считать повреждения ДНК, что связано с участием 
гена-супрессора опухоли ТР53 [13]. ТР53 индуцирует 
апоптоз, стимулируя экспрессию белков Noxa и Puma 
в ответ на определенный уровень повреждений ДНК 
и хромосомных аномалий. С другой стороны, недостаточное содержание факторов выживания, например интерлейкина (IL) 3 в лимфоцитах или инсулиноподобных 
факторов (ИФР-1 и -2) в эпителиальных клетках, может 
вызвать апоптоз только с участием белка BH3. Однако 
имеются и другие условия, которые приводят к смерти 
клетки. Они связаны с гиперактивацией системы некоторыми онкобелками, такими как Myc, который запускает апоптоз, взаимодействуя с белком Bim или другими 
BH3-белками, если их действие не уравновешивается 
антиапоптотическими факторами [13].
Опухолевые клетки используют разные возможности 
для ограничения или обхода апоптоза. Наиболее часто 

ингибируется функция ТР53, что устраняет этот критический фактор из схемы индуцированного апоптоза. Кроме 
того, опухоли могут увеличивать уровень экспрессии 
антиапоптотических регуляторов (Bcl-2, Bcl-xL) и сигналов выживания (ИФР-1 и -2), снижать концентрацию 
проапоптотических факторов (Bax, Bim, Puma) или даже 
ингибировать апоптоз, который стимулируется внешним 
лигандом.
Результаты исследований апоптотического аппарата, 
а также программ и стратегий, используемых раковыми 
клетками с целью избежать апоптоза, были по достоинству оценены в течение последнего десятилетия. Однако 
наиболее значимые успехи в исследовании этой проблемы достигнуты после изучения других форм клеточной 
смерти, которые расширили понятие «программированной клеточной смерти». Одной из таких форм принято 
считать аутофагию, которая, как и апоптоз, в норме 
работает на базальном уровне в клетках. Аутофагия может 
быть индуцирована в определенных условиях клеточного 
стресса, наиболее очевидным из которых является дефицит питательных веществ [14]. К другой форме клеточной 
гибели относят некроз. Хотя некроз по многим параметрам рассматривали как смерть организма, т.е. как форму 
общего истощения и разрушения, в настоящее время 
понятие концептуально изменилось: в некоторых случаях клеточная смерть в результате некроза, несомненно, 
находится под генетическим контролем, а не является 
случайным и неуправляемым процессом [15].

Приобретение опухолевой клеткой свойств, 
увеличивающих время жизни

К концу ХХ в. стало известно, что опухолевым клеткам необходим неограниченный потенциал репликации 
для получения адекватного числа клеток, формирующих 
макроскопические опухоли. Это свойство резко отличается от такового для нормальных клеток в организме, 
которые имеют ограничения на число циклов деления. 
При размножении клеток в культуре циклы деления 
в первую очередь приводят к индукции физиологического 
старения, а клетки, успешно обошедшие это ограничение, переходят в фазу кризиса, в которой большая часть 
популяции погибает. В редких случаях клетки, пережившие состояние кризиса, приобретают способность 
к неограниченной репликации. Такие клетки способны 
пролиферировать в культуре без признаков физиологического старения.
Во многих исследованиях показано, что теломеры 
являются ДНК-структурами, которые защищают концы хромосом. Эти структуры связаны со способностью 
клетки к неограниченной репликации [16]. Теломеры состоят из тандемно повторяющихся последовательностей 
(-ТТТАGGG-) × n и с каждым делением постепенно укорачиваются в обычных клетках, в результате чего теряется 
способность защищать концы хромосом от соединения 
друг с другом. Такое соединение создает нестабильные 
перестроенные хромосомы, в результате происходит дестабилизация кариотипа, которая угрожает жизнеспособности клетки. Соответственно, длина теломер в клетке 
определяет число поколений ее потомства, прежде чем 
произойдет разрушение теломер, и будут утрачены их защитные функции.
Теломераза — специфическая ДНК-полимераза, которая добавляет теломерные повторы на конце теломерной 
ДНК. Функция этого белка почти отсутствует в обычных 
клетках, но его экспрессия повышена в подавляющем 

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ

большинстве (примерно в 90%) «бессмертных» клеток, 
включая опухолевые клетки человека.
Теломераза удлиняет теломерную ДНК, чем противостоит разрушению теломер. Наличие теломеразной активности в клетках культуры, специально сконструированных для изучения экспрессии этого фермента, связано 
с устойчивостью к физиологическому старению, и наоборот: инактивация теломеразы — к укорочению теломер 
и активации антипролиферативной функции.
Физиологическое старение и апоптоз обусловливают 
противоопухолевую защиту клеток. Такая программа генетически заложена в клетке, и она работает, чтобы препятствовать росту неопластических клонов.
Возможное бессмертие клеток, которые формируют 
опухоль, объясняется их способностью поддерживать 
определенную длину теломерной ДНК, которая позволяет избегать запуск физиологического старения или 
апоптоза. Сокращение длины теломер рассматривают 
как часовой механизм, который ограничивает репликативный потенциал нормальных клеток и, следовательно, 
нарушается в клетках опухоли.
В настоящее время имеется свидетельство того, что 
клоны молодых предопухолевых клеток часто сталкиваются с кризисом, вызванным потерей теломер, относительно рано ввиду их неспособности экспрессировать 
необходимое количество теломеразы. Экспериментально 
показано значительное укорачивание теломер, а также 
слияние хромосомных концов в предопухолевых образованиях [17]. Можно предположить, что такие клетки 
прошли через большое число нормальных делений с укорачиванием теломер. Следовательно, развитие некоторых 
неоплазий человека можно предотвратить, индуцируя 
сокращение теломер.
Важность временного недостатка теломерных последовательностей показана также при сравнительном анализе пренеопластических и злокачественных поражений 
молочной железы человека [18]. В предраковых образованиях не отмечено заметной экспрессии теломеразы, 
но обнаружены укорачивания теломер и хромосомные 
нарушения. Наоборот, в карциномах обнаружены повышенная экспрессия теломеразы, реконструкция длины 
теломер и нарушения кариотипа, которые, по-видимому, 
образовывались до появления повышенной теломеразной 
активности. Эти факты демонстрируют, что задержка теломеразной активности способствует появлению мутаций 
в опухолевых клетках, в то время как ее активация стабилизирует мутантный геном и способствует неограниченной репликации, которая необходима клеткам опухоли 
для возникновения клинически определяемых новообразований.
При исследовании теломеразы предполагали, что основная функция фермента состоит в удлинении и сохранении теломерной ДНК. Однако в последние годы 
стало ясно, что теломераза необходима для пролиферации клетки. При исследованиях на мышах и в культурах 
клеток обнаружена дополнительная роль теломеразы, 
в частности ее белковой субъединицы TERT. Белковая 
субъединица теломеразы TERT может быть кофактором 
комплекса β-катенин / фактор транскрипции LEF, усиливая сигналы Wnt-пути [19]. Теломераза независимо 
от влияния на теломеры повышает пролиферацию клеток и/или устойчивость к апоптозу, участвует в исправлении повреждений ДНК и в реакции РНК-зависимой 
РНК-полимеразы [20]. В дополнение TERT может 
связываться с хроматином на множественных сайтах, 
расположенных по всей длине хромосом, а не только 
с теломерами [11].

Индукция ангиогенеза опухолевой клеткой

Опухолям, как и нормальным тканям, для жизни необходимы питательные вещества и кислород, а также удаление продуктов метаболизма и углекислого газа. Этим 
потребностям отвечает неоваскуляризация — образование 
сети новых кровеносных сосудов в опухоли. В эмбриогенезе развитие сосудистой сети связано с образованием 
новых эндотелиальных клеток, их агрегацией в трубочки 
(васкулогенез) и образованием новых сосудов (ангиогенез). После такого морфогенеза нормальная сосудистая 
сеть приходит к состоянию покоя.
Во взрослом организме ангиогенез имеет место только 
временно, как часть физиологических процессов, например при заживлении ран или женском репродуктивном 
цикле. Напротив, при прогрессии опухоли ангиогенез 
всегда активирован, стимулируя к образованию новых сосудов, что помогает поддерживать рост новообразования.
Убедительно показано, что ангиогенные регуляторы 
являются сигнальными белками, которые связываются 
с рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток 
сосудов. Хорошо известны индукторы и ингибиторы 
ангиогенеза, такие как эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF-A) и тромбоспондин (TSP-1).
Ген VEGF-A кодирует лиганды, которые регулируют рост новых кровеносных сосудов в эмбриональном 
и постнатальном развитии, а у взрослых — гомеостатическую выживаемость эндотелиальных клеток при физиологических и патологических состояниях. Сигнальная 
молекула VEGF взаимодействует с тремя тирозинкиназными рецепторами (VEGFR-1, 2, 3), и это взаимодействие регулируется на многих уровнях. Экспрессия гена 
VEGF-А может повышаться как при гипоксии, так и при 
действии онкогенов [21]. Кроме того, VEGF-лиганды 
могут существовать в латентных формах во внеклеточном 
матриксе, которые активируются под действием протеаз 
внеклеточного матрикса, например матричной металлопротеиназы (MMP) 9 [22]. Другие проангиогенные молекулы, члены семейства факторов роста фибробластов 
(FGF), связаны с поддержкой опухолевого ангиогенеза, 
если их экспрессия хронически повышена [23].
Сосуды внутри опухолей хронически активированы, 
но процессы ангиогенеза в опухолях отличны от таковых 
в нормальных тканях. При опухолевой неоваскуляризации отмечается ранний рост капилляров, изогнутость 
и избыточное ветвление сосудов, рыхлость, их деформация и увеличение, неустойчивый кровоток, микрокровотечения, необычный уровень пролиферации эндотелиальных клеток и их апоптоз [24].
При многоступенчатом развитии инвазивного рака 
ангиогенез индуцируется рано как у модельных животных, так и у людей. При гистологическом анализе предопухолевых неинвазивных повреждений, включая дисплазии, а также при карциномах in situ обнаруживают раннее 
нарушение ангиогенеза [25].
При активации ангиогенеза в опухолях характер неоваскуляризации может быть различным. В некоторых 
опухолях (к примеру, в протоковых аденокарциномах 
поджелудочной железы) новых сосудов образуется мало, 
в них много стромальных участков, в которых отсутствуют сосуды, а другие опухоли (в частности, опухоли почек) 
высокоангиогенны, и следовательно, в них развита плотная сосудистая сеть [26].
Большинство регуляторов ангиогенеза — это белки, 
которые образуются в результате протеолитического расщепления других структурных белков, не относящихся 
к ангиогенезу. Некоторые из эндогенных ингибиторов 

ВЕСТНИК РАМН /2014/ № 1–2

ангиогенеза могут быть обнаружены в крови нормальных 
людей и животных. Удаление генов, кодирующих некоторые эндогенные ингибиторы ангиогенеза, не оказывает 
физиологического влияния на соответствующих модельных животных, однако, как следствие, усиливает рост аутогенных и имплантированных опухолей [27]. Наоборот, 
если уровень циркулирующих эндогенных ингибиторов 
у трансгенных мышей увеличивается, рост опухоли замедляется [27].
В настоящее время очевидно, что почти весь спектр 
клеток, источником которых является костный мозг, 
играет решающую роль в развитии патологического ангиогенеза [28]. Клетки иммунной системы, макрофаги, 
нейтрофилы, тучные клетки и предшественники миелоидных клеток инфильтрируют предопухолевые образования и прогрессирующие опухоли и располагаются на границе этих поражений. Окружающие опухоль 
воспалительные клетки запускают ангиогенез в тканях, 
ранее находившихся в покое, а также поддерживают постоянный ангиогенез, связанный с ростом опухоли, чем 
благоприятствуют локальной инвазии. Кроме того, они 
могут способствовать защите сосудистой сети от действия 
лекарственных средств, мишенью которых являются эндотелиальные сигнальные клетки [29].
Сосудистая сеть опухолей испытывает значительный 
недостаток в перицитах, которые выполняют важную механическую и физиологическую роль для эндотелиальных 
клеток в сосудистой сети нормальных тканей.

Активация инвазии и метастазирования опухолевой 
клеткой

До недавнего времени механизмы инвазии и метастазирования понимали недостаточно полно. Было ясно, 
что карциномы прогрессируют в патологически высокую 
степень злокачественности, что отражается в локальной 
инвазии и отдаленных метастазах, а опухолевые клетки 
со временем обычно не только изменяют свою форму, 
но и теряют связь с другими клетками и внеклеточным 
матриксом. Такие изменения видны при потере клетками опухоли E-кадхерина — ключевой молекулы клеточной адгезии. При помощи Е-кадхерина формируются 
плотные контакты между эпителиальными клетками, 
что обусловливает образование слоев и неподвижность 
клеток внутри этих слоев. Показано, что повышенная 
экспрессия Е-кадхерина является антагонистом инвазии 
и метастазирования, в то время как снижение его экспрессии способствует приобретению этих фенотипов. 
Часто наблюдаемое подавление активности Е-кадхерина 
и его случайная инактивация в карциномах человека убедительно доказывают роль Е-кадхерина как ключевого 
супрессора инвазии и метастазирования [30].
Кроме того, в высокоагрессивных опухолях изменяется экспрессия генов, кодирующих молекулы адгезии 
между клетками, а также между клетками и матриксом. 
Экспрессия адгезионных белков, обеспечивающих плотный контакт между эпителиальными клетками, значительно снижается, в то же время уровень молекул адгезии, 
стимулирующих миграцию клеток в эмбриогенезе и при 
воспалении, напротив, повышается. При снижении экспрессии Е-кадхерина повышается уровень N-кадхерина, 
который в норме экспрессируется в мигрирующих нейронах и мезенхимальных клетках при органогенезе.
Многоступенчатый процесс инвазии и метастазирования часто называют каскадом инвазии / метастазирования, и его можно представить как последовательность 
отдельных этапов. Сначала происходят клеточно-биоло
гические изменения, связанные с локальной инвазией. 
Затем следует инвазия опухолевых клеток в соседние кровеносные и лимфатические сосуды. После переноса клеток 
лимфатической и кровеносной системой в отдаленные 
районы происходит выход опухолевых клеток из сосудов 
в паренхиму удаленных тканей (экстравазация) и формирование микрометастазов. И, наконец, далее происходит рост микрометастазов в макроскопические опухоли, 
так называемая стадия колонизации.
За последнее десятилетие достигнут значительный 
прогресс в понимании сложных механизмов инвазии 
и метастазирования опухолей, идентифицированы регулирующие их гены. Это стало возможным благодаря 
разработке и внедрению современных методов молекулярно-биологических исследований и улучшению экспериментальных моделей.
Основным регулятором инвазии и метастазирования сегодня считается механизм эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП). Исследования механизма 
ЭМП тесно связаны с изучением трансформированных 
эпителиальных клеток, которые приобретают способность к инвазии, резистентность к апоптозу и диссеминации [31]. Наряду с участием ЭМП в процессах, связанных с разными стадиями эмбрионального морфогенеза 
и заживлением ран, которые необходимы для нормального функционирования организма, клетки могут приобретать злокачественные свойства, способствующие инвазии 
и метастазированию. Механизм ЭМП может активироваться как кратковременно, так и на продолжительное 
время в зависимости от степени инвазии и метастазирования раковых клеток.
ЭМП и родственные процессы миграции при эмбриогенезе регулирует ряд совместно действующих транскрипционных факторов, в числе которых Snail, Slug, Twist 
и Zeb1/2. Эти транскрипционные регуляторы экспрессируются в различных типах злокачественных опухолей. 
В экспериментальных моделях формирования карциномы показана их значимость для механизма инвазии, а при 
метастазах обнаружена эктопическая гиперэкспрессия 
некоторых из них [32]. Эти транскрипционные факторы 
вызывают ряд биологических изменений, к которым относится потеря адгезионных контактов, изменение морфологической формы клетки из полигональной / эпителиальной в веретенообразную / фибробластическую 
форму, экспрессия ферментов, разрушающих внеклеточный матрикс, повышение подвижности клетки и резистентность к апоптозу. Все эти процессы характерны 
для опухолевой инвазии и метастазирования. Некоторые 
из этих транскрипционных факторов могут прямо подавлять экспрессию гена Е-кадхерина, тем самым лишая 
неопластические эпителиальные клетки подвижности 
и инвазивности [33].
Также показано, что ослабленное взаимодействие 
опухолевых клеток со стромальными клетками может 
индуцировать экспрессию фенотипов злокачественных 
клеток, которые, как известно, регулируются этими 
(одним или более) транскрипционными факторами [34]. 
Опухолевые клетки, расположенные на инвазивных краях карцином, могут в большей степени подвергаться 
действию механизма ЭМП. Вероятно, эти клетки испытывают влияние микроокружения, которое отличается 
от стимулов, действующих на клетки, расположенные 
в глубине новообразований.
Становится все более очевидным, что взаимосвязь 
между злокачественными клетками и клетками стромы 
обусловливает приобретение способности к инвазивному 
росту и метастазированию [28]. Сигнальный механизм