Атеросклероз как патология полиеновых жирных кислот. Биологические основы патогенеза, диагностики, профилактики и лечения атерослероза

Ч  л Ч  h‘, ' ./. 
я'1<>\ M  i,.V' o iji,  J U  J ‘ &  l^>\ .1

j n L ^ T y r - :

•к/ I '.’< . i Д1 I
(>.>ДлА;Д' Л j Д ,ч \

В.Н. Титов

АТЕРОСКЛЕРОЗ КАК ПАТОЛОГИЯ 
ПОЛИЕНОВЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, 
ДИАГНОСТИКИ, ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ 
АТЕРОСКЛЕРОЗА

Москва 2002

ББК 54.102 
УДК 616.13-004.6

ТИТОВ В.Н. Атеросклероз как патология полиеновых жирных кислот. 
Биологические основы патогенеза, диагностики, профилактики и 
лечения атеросклероза. -  Фонд «Клиника XXI века», 2002, 
с.: ил.
Макет книги изготовлен издательством «АЛТУС».
ISBN 5-88761-011-5

В.Н. Титов -  профессор, доктор медицинских наук, руководитель отдела 
клинической химии РК НПК М3 РФ.

Работа выполнена:
- в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе 
Министерства здравоохранения РФ, Институте клинической кардиологии 
им. А.Л. Мясникова, отделе клинической химии, лаборатории клинической 
биохимии метаболизма липопротеинов;
- на кафедре биологической химии факультета фундаментальной медицины 
Московского Государственного Университета.

© В.Н. ТИТОВ, 2002 

© Издательство «АЛТУС», 2002 

© Фонд «КлиникаХХ! века», 2002

ISBN 5-88761-011-5

Используемые сокращения

АХАТ -  ацилкоэнзимА-холестеролацилтрансфераза 
БОФ -  белки острой фазы 
ГЛ -  глицерин
ГЛП -  гиперлипопротеинемия
ДГ -  диглицериды
ДС -  двойные связи
ЖК -  жирные кислоты
ЛПВП -  липопротеины высокой плотности
ЛПЛ -  липопротеидлипаза
ЛПОНП -  липопротеины очень низкой плотности 
ЛППП -  липопротеины промежуточной плотности 
ЛТ -  лейкотриены
ЛХАТ -  лецитин-холестеринацилтрансфераза 
МГ -  моноглицериды
м-ЛПНП -  модифицированные липопротеины низкой плотности 
ПГ -  простагландины 
ПРО -  пробукол 
ПЦ -  простациклины
РСК -  ретикуло-соединительнотканные клетки
РСТ -  рыхлая соединительная ткань
ТГ -триглицериды
ТК -  тромбоксан
ФЛ -  фосфолипиды
ФС -  фосфотидилсерин
ФХ -  фосфотидилхолин
ФЭ -  фосфотидилэтаноламин
ХМ -  хиломикроны
ХС -  холестерин
ЭС поли-ЖК -  эссенциальные полиеновые жирные кислоты 
э х е  -  эфиры холестерина

3

ГЛАВА I

Патогенез атероеклероза. Дефицит в клетках 
эееенциальных полиеновых жирных кислот и 
формирование симптомов атеросклероза. 
Различие симптомов и факторов риска

На рубеже XXI века, мы полагаем, целесообразно пересмотреть 
некоторые устоявшиеся представления, которые явились порождением XX 
века и которые на протяжении столетия не позволили нам продвинуться в 
решении сложных вопросов этиологии и патогенеза ряда заболеваний, В.Н. 
Титов [51]. Это в полной мере относится к атеросклерозу, который, по 
нашему мнению, является частным проявлением нарушения одной из 
основных биологических функций - функции экзотрофии.
В первые десятилетия XX века усилиями Б. В. Халатова [56]. а 
позднее Н. Н. Аничкова [2], проведено экспериментальное о'боснование и 
сформулирована «холестериновая» (алкогольная) теория атеросклероза. В 
экспериментах авторов моделирование экзогенной гиперхолестеринемии 
(гиперХС) на кроликах вызывало в стенке аорты деструктивный процесс -  
атероматоз, внешне сходный с тем поражением, которое происходит в 
артериях человека при атеросклерозе.
ХС -  одноатомный вторичный цикличный спирт, который химики 
относят к фуппе стеринов. Липидами же именуют ЖК и все производные 
от ЖК. Неэтерифицированный спирт ХС к липидам не относится, однако 
при этерификации его с ЖК образуются ЭХС -  производные ЖК, которые 
являются липидами. На протяжении столетия увеличение содержания 
спирта ХС в составе ЛП 
рассматривают в качестве основы патогенеза 
атеросклероза, А.Л. Мясников [20]. И все последующие десятилетия 
лечение атеросклероза, по сути, сведено к упрощенной «борьбе» с 
повышенным уровнем спирта ХС (гиполипидемическая терапия), Е.И. 
Чазов [57], Jackevicius с соавт. [119]. А уменьшение поступления ХС с 
пищей стало основой первичной профилактики атеросклероза, А.Н. 
Климов и Н.Г. Никульчева [14]; М.Г. Творогова с соавт. [32]. На основе 
холестериновой, по сути алкогольной, теории мы в XX веке не смогли 
выяснить ни 
патогенез атеросклероза, ни окончательно установить 
основной этиологический фактор этого системного метаболического, 
деструктивного и воспалительного процесса. Мы излагаем иную теорию, 
согласно 
которой 
основу 
патогенеза 
атеросклероза 
составляет 
нарушение 
переноса 
в составе ЛП 
и 
активного 
рецепторного

4

поглощения клетками ЭС поли-ЖК, дефицит их в клетках, и 
последующее компенсаторное усиление синтеза эндогенных поли-ЖК,
В.Н. Титов [43,44].

1.1. 
Атеросклероз как синдром дефицита в клетках 
эссенциальных полиеновых жирных кислот; формирование 
симптомов атеросклероза

Мы полагаем, что холестериновая (алкогольная) теория атеросклероза 
является «вещью XX века», и в XX веке ее следует и оставить. В XXI веке 
мы 
предлагаем 
заменить 
холестериновую 
теорию 
на 
теорию 
эссенциальных 
поли-ЖК. 
Последняя 
использует 
весь 
материал 
клинических и экспериментальных исследований, накопленный столетием, 
но рассматривает все с иной точки зрения, исходя из принципов 
физической химии, общей биологии, А.М. Уголев [54], функциональной 
биохимии ЖК, роли ЖК в адаптации клеток, регуляции физикохимических параметров мембран клеток, А.Х. Коган [15]; В.В. Чупин с 
соавт. [58].
Основу патогенеза атеросклероза составляет нарущение лиганд- 
рецепторного взаимодействия и блокада активного поглощения клетками 
ЭС поли-ЖК путем апоВ-100 рецепторного эндоцитоза.
В условиях физиологии у приматов и человека апоВ-100 рецепторный 
эндоцитоз является единственным механизмом активного поглощения 
клетками ЭС поли-ЖК.
Во 
внеклеточном 
пространстве 
ЛПНП 
являются 
основной 
транспортной формой ЭС поли-ЖК в неполярной форме -  ЭС поли-ЖК, 
этерифицированные спиртом ХС в форму поли-ЭХС.
Атеросклероз есть синдром, который формируется in vivo в результате 
дефицита в клетках гекса-, пента- и. тетра ю-3 и со-6 ЭС поли-ЖК и 
компенсаторного синтеза клетками эндогенных со-9 триеновых поли-ЖК.
При дефиците в клетках ЭС поли-ЖК, формирование 
симптомов 
атеросклероза обеспечивают следующие процессы:
(а) Нарушение лиганд-рецепторного взаимодействия, Г.И. Мынкина и 
Т.А. Короленко [19], и блокада поглощения клетками приводит к задержке 
(ретенции) в сыворотке крови ЛПНП и ГЛП с повышением в крови уровня 
поли-ЭХС, который определяют как содержание спирта ХС.
(б) Изменение степени ненасыщенности ФЛ (уменьшение числа ДС в 
ЭС 
поли-ЖК, 
этерифицированных 
во 
втором 
положении 
ФЛ) 
в 
птазматической 
мембране, 
снижение 
ее 
жидкостности, 
повышение 
вязкости и 
последующее 
нарушение 
функциональной активности 
интегральных белков мембраны, Р. Геннис [7]; А.Х. Коган [15]; В.Н. Титов 
[48, 49]; Adraway с соавт.[61].

5

(в) 
Изменение 
состава 
поли-ЖК 
в 
мембранах 
высокодифференцированных 
клеток, 
понижение 
количества 
этерифицированных в ФЛ (ФС и ФЭ) ЭС поли-ЖК приводит к 
уменьшению отрицательного заряда мембраны, Litman & Mitchell [143], 
формируя 
ранний 
функциональный 
симптом 
атеросклероза 
микроальбуминурию, В.Н. Титов и А.В. Тарасов [52].
(в) 
Далее 
следует 
нарушение 
функциональной 
активности 
интегрального белка - Na, К-АТФазы, повышение содержания в клетках Na 
и понижение уровня К, нарушение регуляции объема эндотелиальных 
клеток. Последнее, при длительном течении данного процесса, приводит к 
утолшению 
стенки 
и уменьшению диаметра сосудов, 
увеличению 
периферического сопротивления кровотоку, что в конечном итоге, при 
вовлечении ренальных механизмов и на фоне гиперХС, формирует 
повышение АД (гипертонию) как симптом атеросклероза, В.Н. Титов [45]. 
Мауо! с соавт. 
[148] 
показали, что со-3 
ЭС 
поли-ЖК способны 
ингибировать активность Na, К-АТФазы в эндотелиальных клетках 
человека. 
Заметим, что активность клеточной помпы 
нарушает и 
увеличенное содержание спирта ХС в мембране, В.Е. Небольсин с соавт 
[21].
(г) 
В 
условиях 
высокой 
вязкости 
плазматической 
мембраны 
понижается функциональная активность инсулин зависимых транспортеров 
глюкозы (ГЛЮТ-4), постепенно развивается умеренная внутриклеточная 
гипогликемия и, по механизму обратной связи, (3-клетки островков 
усиливают 
секрецию 
инсулина 
с 
развитием 
компенсаторной 
гиперинсулинемии 
как 
симптома 
атеросклероза. 
Далее 
развивается 
характерная для атеросклероза интолерантность к углеводам, основу 
которой составляет формирование резистентности миоцитов и адипоцитов 
к инсулину; механизмы этой резистентности к инсулину будут изложены в 
следующей главе.
(д) 
Синтез 
клетками 
РСК 
эйкозаноидов 
-  
простациклинов, 
простагландинов и лейкотриенов - не из экзогенных пента-, гексаеновой со- 
3 Эйкоза и Докоза и не из тетраеновой со-6 Арахи, а из эндогенной со-9 
триеновой поли-ЖК. При таком синтезе, естественно, иными становятся 
как 
структура, 
так 
и 
биологическая 
активность 
тромбоксанов, 
простагландинов и лейкотриенов, Baumann с соавт. [68]. Введение 
добровольцам микробиального липополисахарида экспрессирует те формы 
циклооксигеназы, которые активируют формирование эйкозаноидов и 
простаноидов с провоспалительной активностью, McAdam с соавт. [149].
(е) Iwai с соавт.[118] высказали мнение, что не только семейство 
эйкозаноидов - предшественников синтеза простаноидов, но и изменение 
экспрессии генов простациклин синтазы может быть причиной повышения 
АД. При этом ПЦ (ПП-2), который синтаза образует из ш-З Эйкоза, 
является активным вазодилататором, который регулирует кровоток в

6

почках, J.D. Iming [117], в коронарных сосудах, Zink с соавт. [219], 
ингибирует 
пролиферацию 
гладкомышечных 
клеток 
и 
афегацию 
тромбоцитов. Stock с соавт. [200].
(ж) При дефиците в клетках ЭС поли-ЖК и синтезе ТХ и ПГ из 
эндогенной эйкозатриеновой поли-ЖК, высокая активность ТГ как 
активаторов 
афегации тромбоцитов, 
Ruggeri 
[184], 
и 
повышенная 
чувствительность гладкомышечных клеток стенки артерий к действию 
вазоконсфикторов 
являются условием 
формирования 
длительного 
предфомботического состояния на фоне гиперХС и повышенного АД. На 
добровольцах Vericel с соавт. [211] показали, что прием 150 мг Докоза+30 
мг Эйкоза в течение 42 дней понизил систолическое АД, ингибировал 
формирование 
проафегационных 
ТХ, 
афегацию 
фомбоцитов 
и 
актгшность перекисного окисления белка и ДС в нена-ЖК липидов.
(з) При нарушенном апоВ-100 лиганд-рецепторном взаимодействии и 
блокаде поглощения клетками ЛПНП, последние -  основная фанспортная 
форма ЭС поли-ЖК - становятся в крови, по сути, «инородными телами». 
Длительная циркуляция ЛПНП в кровотоке, продолжение гидролиза в них 
ТГ, уменьшение массы неполярных липидов, Jialal & Devaraj [122], меняют 
конформацию апоВ-100, в результате которой (а) нарушается сфуктура 
апоВ-100 домена-лиганда и (б) на поверхности ЛПНП появляются эпитопы 
(афизиологичные участки молекулы апоВ-100), Е.В. Янушевская с соавт. 
[59], которые в физиологичных условиях скрыты под слоем ТГ. Нарушение 
временных парамефов элиминации из кровотока ЛПНП приводит к 
формированию афизиологичных липид-фанспортных молекул, которые в 
литературе именуют модифицированными ЛПНП (м-ЛПНП), В.В. Тертов 
[35], а мы - физиологично денатурированными ЛПНП.
(и) Каждая макромолекула белка (КК, ACT, АЛТ, щелочная фосфатаза 
и т. д.), которая в норме не является компонентом белков сыворотки крови, 
и которая в силу большой молекулярной массы и размеров не может быть 
экскретирована 
с 
мочой, 
постепенно 
подвергается 
физиологичной 
денатурации 
(модификации). 
Денатурацию 
макромолекул 
белка 
целенаправленно 
совершают 
полиморфноядерные 
лейкоциты 
(нейфофилы) путем активации продукции ими активных форм кислорода и 
перекисного окисления макромолекул белка (а заодно и ДС в нена-ЖК 
липидов), сиалирования, В.В. Тертов [34], ацетилирования с целью 
формирования патонеоантигенов, P.M. Хаитов и Б.В. Пинегин [55]. Далее 
физиологично денатурированные макромолекулы белка, в том числе и 
ЛПНП, могут быть удалены из кровотока только путем формирования 
многоэтапного процесса воспаления путем фагоцитоза.
(к) Специфику атеросклероза как воспаления, мы полагаем, составляет 
«замусоривание» кровотока м-ЛПНП, в которых апоВ-100, при наличии на 
поверхности 
макромолекулы 
афизиологичных 
эпитопов, 
становится 
аутоантигеном, Tsimikas с соавт. [209]. Авторы показали, что у кроликов

7

линии Ватанабе в области формирования атероматоза показано наличие 
аутоантител к эпитопу апоВ-100 малоновый альдегид+лизин. Высокий 
потенциал атеросклероза как воспаления формирует провоспалительное 
действие ЛТ, которые при дефиците ЭС поли-ЖК клетки РСК формируют 
из эндогенной со-9 эйкозатриеновой поли-ЖК.
(л) 
Далее 
с 
физиологично 
денатурировованными 
м-ЛПНП 
взаимодействуют факторы комплемента, С.Г. Осипов и В.Н. Титов [25]; 
Torzewski с соавт. [206]. Система комплемента, К.П. Кашкин и Л.Н. 
Дмитриева [13], включает фуппу белков сыворотки крови, активация 
которых приводит к каскаду реакций, в результате которого образуется ряд 
провоспалительных молекул.
Белки системы комплемента также способны взаимодействовать с 
рецепторами клеток, выступая в качестве патофизиологичного лиганда. В 
результате 
этого 
каждая 
из 
денатурированных 
липидтранспортных 
макромолекул м-ЛПНП получает функциональный ярлык -  «подлежит 
фагоцитозу», который, возможно, и является специфичным лигандом для 
скевенджер-рецептора 
на 
мембране 
функциональных 
фагоцитов 
-  
моноцитов и макрофагов, С.Г. Осипов с соавт. [24]. Система комплемента 
является 
частью 
гуморальной 
системы 
защиты 
хозяина. 
Субэндотелиальное отложение м-ЛПНП и присутствие в них факторов 
комплемента, возможно, и является тем связующим звеном, которое 
проясняет связь между активацией фагоцитоза оседлыми марофагами м- 
ЛПНП и функцией протеинов системы комплемента, Torzewski с соавт. 
[206].
(м) На следующем этапе воспаления циркулирующие моноциты и 
стационарные макрофаги, оба из которых 
являются функциональными 
неспецифичными фагоцитами, поглощают м-ЛПНП как макромолекулы 
белка путем связывания со скевенджер-рецепторами мембраны. Рецепторы 
- мусорщики функционально предназначены связывать в кровотоке и 
межклеточной жидкости любые денатурированные макромолекулы белка, 
которые имеют ярлык -  «подлежит фагоцитозу», и который, возможно, 
является лигандом. Функциональные фагоциты - моноциты и макрофаги - 
поглощают м-ЛПНП как обычную макромолекулу белка.
Моноциты и макрофаги, как и любая из клеток многоклеточного 
организма, синтезируют нейтральную гидролазу ЭХС, точнее моно- и нена- 
ЭХС гидролазу, которая функционирует в цитозоле клеток. Основная 
функция этого 
фермента 
- 
этерификация 
спирта 
ХС 
моноеновой 
эндогенной со-9 олеиновой ЖК с образованием холестерололеата - 
неполярной формы спирта ХС. Эту форму клетки депонируют в цитозоле в 
составе изотропных гранул, Ghosh [103]. Функциональная роль эстеразы и 
гидролазы моно-ЭХС реализована в краткосрочной адаптации клеток, что 
подробно описано нами в ранее приведенных главах.

8

Одновременно 
с 
нейтральной 
гидролизной 
моно-ЭХС, 
клетки, 
которые имеют на мембране апоВ-100 рецепторы и активно рецепторно 
поглощают ЭС поли-ЖК в неполярной форме поли-ЭХС, имеют в 
лизосомах иную, кислую гидролазу поли-ЭХС, оптимум pH 4,0-4,5, Баррет 
и 
Хит 
[3]. 
Функция 
этого 
фермента 
состоит 
в 
гидролизе 
этерифицированных спиртом ХС со-3 и со-6 ЭС поли-ЖК в лизосомах; 
неэтерифицированные ЭС поли-ЖК клетка использует по назначению, 
освобожденный же неэтерифицированный ХС липидтранспортные белки 
цитозоля 
переносят 
на 
клеточную 
мембрану, 
с 
которой 
стерол 
диффундирует в гидратированную среду межклеточной 
жидкости. 
Функционально кислая гидролаза поли-ЭХС является этапом рецепторного 
поглощения клетками ЭС поли-ЖК. При этом краткосрочная адаптация 
клеток (нейтральная гидролаза моно-ЖК) и рецепторное поглощение 
клетками поли-ЖК в форме поли-ЭХС (кислая гидролаза поли-ЭХС) 
сформированы на разных ступенях филогенеза, и в клетке являются 
функционально разобщенными, компартментализованными.
После поступления фагоцитированных м-ЛПНП в лизосомы клеток, 
протеолитические ферменты полностью гидролизуют апоВ-100, однако в 
моноцитах и макрофагах 
вследствие низкой актсшности в макрофагах 
кислой 
гидролазы, 
гидролиз 
поли-ЭХС 
не 
происходит. 
Высокую 
активность кислой гидролазы поли-ЭХС имеют в лизосомах только те 
кзетки, у которых на мембране расположены апоВ-100 рецепторы. При 
низкой активности кислой лизосомальной гидролазы ЭС поли-ЖК в форме 
неполярных 
поли-ЭХС 
накапливаются вначале 
в лизосомах, далее 
занимают всю цитоплазму, в результате чего макрофаги превращаются в 
пенистые клетки (лаброциты). При этом поли-ЭХС в цитозоле макрофагов, 
как и в сыворотке крови, являются «инородными телами», формируя 
выраженно гидрофобную массу поли-ЭХС. Далее следует деструкция 
лизосом, аутолиз клетки, разрыв плазматической мембраны и гибель 
пенистой клетки по типу некроза. При этом вся масса поли-ЭХС 
оказывается во внеклеточной среде, и на месте гибели каждой пенистой 
клетки 
формируется 
очаг 
асептичного 
воспаления 
с 
выраженной 
перифокальной воспалительной реакцией. При этом формируется наиболее 
поздний симптом атеросклероза -  атероматоз, системное деструктивное 
поражение рыхлой соединительной ткани, в том числе и в стенке артерий в 
местах локализации клеток РСК -  оседлых макрофагов.
Липидами, 
которые 
формируют 
атероматоз, 
являются 
этерифицированные спиртом ХС со-3 и со-6 ЭС поли-ЖК, поли-ЭХС. На 
рис. 1 нами приведена схема патогенеза атеросклероза.

9