Доказательная медицина 

В л и я н и е 
а н т а г о н и с т а 
р
е
ц
е
п
т
о
р
о
в 

а н г и о т е н з и н а 
I I 
л о з а р т а н а 
н а 
с о с т о я н и е 

п
о
ч
е
к 
и 
с е р д е ч н о - с о с у д и с т о й 
с и с т е м ы 
у 

б
о
л
ь
н
ы
х 
с
а
х
а
р
н
ы
м 
д
и
а
б
е
т
о
м 
т и п а 
2 

с 
н
е
ф
р
о
п
а
т
и
е
й 

М.В. Шестакова, М.Ш Шамхалова, 
Л.А. Чугунова, А.С. Северина 

ГУ Эндокринологический научный центр I 

(дир. - акад. РАН и РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва I 

Д

иабетическая нефропатия (ДН), приводящая 
к развитию хронической почечной недоста­
точности (ХПН), уже многие годы занимает 
i-z-е место по распространенности в развитых стра­
нах мира в структуре заболеваний почек различной 
этиологии. Так, в США, по данным на 2001 г., сре­
ди больных с терминальной почечной недостаточ­
ностью, получающих лечение хроническим гемоди­
ализом, почти 50% составляют больные сахарным 
диабетом (СД). 

Установлено, что в прогрессировании ДН лиди­
рующую роль играет гиперактивность тканевой (в 
том числе локально почечной) ренин-ангиотензино-
вой системы. Поэтому блокада этой системы может 
оказывать выраженный нефропротективный эффект 
при СД. Ингибиторы 
ангиотензинпревращающего 
фермента (АПФ) уже давно вошли в практику вра­
чей нефрологов и диабетологов как препараты, об­
ладающие максимальным нефропротективным дей­
ствием вследствие блокады синтеза тканевого анги­
отензина II. Логично было предположить наличие 
такого же действия у другой группы препаратов со 
схожим действием — антагонистов рецептора анги­
отензина II (АРА). Одним из представителей этой 
группы препаратов является лозартан, для которого 
как в экспериментальных, так и в небольших кли­
нических исследованиях был доказан выраженный 
нефропротективный эффект (снижение транскапил­
лярного клубочкового давления, протеинурии и ин­
декса гломерулосклероза). 

Поскольку в мировой литературе крайне мало 
данных о возможностях профилактики прогресси-
рования ДН у больных СД типа 2, было предложе­
но изучить нефропротективный эффект лозартана у 
этой категории больных СД. Именно таким целям 
служило проведенное с 1997 по 2001 г. исследование 
RENAAL. 

Исследование 
RENAAL 
(The 
Reduction 
of 
Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist 
Losartan) являлось двойным слепым рандомизиро­

ванным плацебоконтролируемым 
многоцентровым 
исследованием для оценки нефропротективного эф­
фекта лозартана. В исследование были включены 
1513 больных СД типа 2 с нефропатией. Оно прово­
дилось в 250 центрах 28 стран Европы, Азии, Цент­
ральной, Южной и Северной Америки. В России ис­
следовательские центры были представлены Эндок­
ринологическим научным центром РАМН (Москва) 
(главный исследователь-профессор М.В. Шестакова) 
и СПбГМУ им. И.П. Павлова (С.-Петербург) (глав­
ный исследователь — доцент А.Г. Залевская). 

Ц е л и и с с л е д о в а н и я 

1. Установить, уменьшает ли лозартан по сравне­
нию с плацебо число больных СД 2, у которых за 
время наблюдения происходит увеличение уровня 
креатинина плазмы в 2 раза, развивается терминаль­
ная стадия хронической почечной недостаточности, 
(требующая лечения диализом или трансплантации 
почки) или летальный исход. 

2. Изучить эффект лозартана в сравнении с пла­
цебо на заболеваемость и смертность от сердечно­
сосудистой патологии, уровень протеинурии, пере­
носимость и безопасность препарата. 

3. Оценить влияние лозартана на качество жизни 
больных и снижение затрат на лечение. 

Д и з а й н и с с л е д о в а н и я 

Период скрининга составлял 6 недель, в течение 
которого пациенты проходили обследование для 
оценки состояния функции почек и сердечно-сосу­
дистой системы. Тем пациентам, которые на протя­
жении 4 нед. до начала исследования получали те­
рапию ингибиторами АПФ или АРА, на время 
скрининга эта терапия отменялась и могли быть на­
значены антигипертензивные препараты из других 
групп. Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы 
АПФ или АРА, продолжали 
антигипертензивную 

3 / 2 
5 2 

Доказательная 
медицина 
Сахарный 
лиабет 

терапию. На 6-м визите (после 6 нед. скрининга) 
производилась рандомизация пациентов по двойно­
му слепому методу на 2 группы: группу, получаю­
щую лозартан 50 мг, и группу, получающую плаце­
бо. Пациентам со склонностью к гипотензии назна­
чали 25 мг лозартана или плацебо. В дальнейшем 
при необходимости проводили коррекцию дозы те­
стируемого препарата или добавляли к терапии дру­
гие антигипертензивные препараты, исключая ин­
гибиторы АПФ и АРА. Целевым значением АД был 
уровень менее 140/90 мм рт. ст. На протяжении все­
го периода наблюдения пациенты получали стан­
дартное лечение по поводу диабета, регулярно посе­
щали клинику каждые 3 месяца для оценки эффек­
тивности 
проводимой 
терапии, 
проведения 
физикального и лабораторного обследования, выяв­
ления побочных эффектов (см. схему). 

Дизайн исследования RENAAL 

Лоз 100 мг + другая AT (кроме ИАПФ, АРА) 

Лоз 100 мг 

Лоз 50 мг ±ПАТ 
| 
ПАТ. кроме 
ИАПФ. АР 
N- 1520 
Целевое АД < 140/90 мм рт. ст. 
N- 1520 
Целевое АД < 140/90 мм рт. ст. 

Плацебо 1 
+ПАТ 
Плацебо| 

1 

+ ПАТ 

1 
1 

Плацебо + другая AT (кроме ИАПФ. АРА) 

1 6 нед. 
4 нед. 
К нед. 
4 года 

ПАТ - предшествующая антигипертензивная терапия, 
ИАПФ - ингибиторы АПФ, АРА - антагонисты рецептора 
ангиотензина II, Лоз - лозартан 

Изначально 
планировалась 
продолжительность 
исследования 3,5 года с момента включения послед­
него пациента, в этой ситуации общее время наблю­
дения составило бы 4,5 года. Однако исследование 
было прекращено раньше (10.02.2001) в результате 
анонимного голосования этического комитета, чье 
решение было основано на том, что недопустимо 
больным с имеющейся ДН не назначать ингибито­
ры АПФ (которые по дизайну исключались из ис­
следования), поскольку эти препараты обладают до­
казанными нефро- и кардиопротективными эффек­
тами. Таким образом, время наблюдения в среднем 
составило 3,4 года (2,3-4,6). 

Пациенты. В исследование включали мужчин и 
женщин в возрасте от 31 года до 70 лет с СД типа 2 
и нефропатией. Критериями включения являлись: на­
личие СД типа 2 ; наличие белка в анализе мочи при 
начальном визите, уровень соотношения 
альбу-
мин/креатинин мочи >300 мг/л (25 мг/ммоль); уро­
вень креатинина сыворотки 
в пределах 
115-265 
мкмоль/л. Уровень систолического АД у пациентов 
на первом визите должен был быть не более 200 мм 
рт. ст и не менее 100 мм рт. ст. Уровень HbAlc не 

более 12%. Критериями исключения являлись: СД ти­
па 1, прием пациентом ингибиторов АПФ или АРА 
более 5 лет (при сроке менее 5 лет терапия должна 
быть прекращена на 6 недель), наличие в анамнезе 
острого инфаркта миокарда или операции аорто-ко-
ронарного шунтирования в течение последнего ме­
сяца, острого нарушения мозгового кровообращения 
или коронарной ангиопластики в течение 6 мес. Из 
исследования исключались пациенты с нестабиль­
ной стенокардией, стенозом почечных артерий, пер­
вичным гиперальдостеронизмом или феохромоцито-
мой, хроническим гломерулонефритом, поликисто-
зом почек, быстрым прогрессированием почечной 
недостаточности, 
выраженными 
нарушениями 
функции печени, ВИЧ-инфекцией или вирусными 
гепатитами, беременные и кормящие женщины. 

Оценка эффективности. Первичная эффективность 
лечения оценивалась по времени развития конечных 
точек исследования, т.е. времени удвоения уровня 
креатинина плазмы, развития терминальной стадии 
ХПН или летального исхода. Удвоение уровня креа­
тинина плазмы должно было подтвердиться дважды с 
интервалом 4 нед. Развитие терминальной ХПН оп­
ределялось необходимостью проведения пациенту се­
ансов гемодиализа или трансплантации почки. 

Вторичной конечной точкой была заболеваемость 
и смертность от сердечно-сосудистых 
причин, а 
именно частота развития инфаркта миокарда, инсуль­
та, первичной госпитализации по поводу сердечного 
приступа, сердечной недостаточности, нестабильной 
стенокардии, коронарной или периферической рева-
скуляризации или смерти от сердечно-сосудистых 
причин. Также в качестве составляющих вторичной 
конечной точки оценивались прогрессирование забо­
левания почек и изменение уровня протеинурии. 

Р е з у л ь т а т ы 

Итак, в исследовании принимали участие 1513 
пациентов, получавших лозартан или плацебо в 
комбинации с ранее назначенной антигипертензив-
ной терапией, исключая ингибиторы АПФ и АРА. 
Суточная доза лозартана составила 50-100 мг, при­
чем 71% пациентов получали 100 мг. Исходные ха­
рактеристики не отличались у обеих групп (табл. I). 

В ходе исследования прекратили принимать на­
значенную терапию 53,5% пациентов в группе пла­
цебо и 46,5% в группе лозартана. Причинами этого 
послужили: побочные эффекты 
— 17,2% в группе 
лозартана и 21,7% в группе плацебо, повышение 
концентрации креатинина или калия — 1,5 и 1,1% 
в группе лозартана по сравнению с 1,2 и 0,5% в 
группе плацебо. По собственному желанию терапию 
прекратили 7,5% пациентов в группе лозартана и 
7,8% в группе плацебо. Исходы были прослежены у 
всех пациентов, кроме трех из группы лозартана.