Ассоциация полиморфных маркеров генов-кандидатов с диабетической нефропатией у больных сахарным диабетом 1 типа

Материалы IV Всероссийского Конгресса эндокринологов 

А
с
с
о
ц
и
а
ц
и
я 
п
о
л
и
м
о
р
ф
н
ы
х 
м
а
р
к
е
р
о
в 
г е н о в 
к а н д и д а т о в 
с 
д и а б е т и ч е с к о й 
н
е
ф
р
о
п
а
т
и
е
й 
у 

б
о
л
ь
н
ы
х 
с
а
х
а
р
н
ы
м 
д
и
а
б
е
т
о
м 
1 
т и п а 

Н.М. Горашко, М.В. Шестакова, Д.А. Чистяков, 
О.Е. Воронько, Л.А. Чугунова, Н.Б. Бабунова, 
М.Ш. Шамхалова, Е.В. Зотова, В.Г. Дебабов, 
И.И. Дедов, В.В. Носиков 

Государственный научный центр РФ "ГосН И И генетика" 
(дир. — член-корр. РАН В.Г. Дебабов), 
Государственное учреждение 
Эндокринологический научный центр 
(дир. — академик РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва 

И

сследования патогенеза диабетической нефропатии (ДН) при сахарном диабете (СД) типа I 
показали, что гипергликемия не всегда служит 
причиной для развития ДН. Правомочным является 
использование подхода, основанного на полиморфных 
маркерах генов-кандидатов для изучения генетической 
предрасположенности к развитию ДН. 

Потенциальные гены-кандидаты ДН можно условно отнести к нескольким основным группам в соответствии с функциями кодируемых 
ими белков. К этим группам относятся гены ренин-ангиотензиновой 
системы: ангиотензиногена (AGT), фермента, превращающего ангиотензин I (АСЕ), сосудистого рецептора ангиотензина II типа 1 (AT2R1); 
ген химазы (CMAI) — фермента, который параллельно с ферментом, 
превращающим ангиотензин I, расщепляет ангиотензин 1; ген 
Л/О-синтетазы клеток эндотелия сосудов (NOS3), кодирующий фермент, обеспечивающий синтез окиси азота (N0) — основного фактора 
релаксации сосудов; гены антиоксидантной защиты: каталаза (CAT), 
супероксиддисмутаза митохондрий (SOD2), внеклеточная супероксиддисмутаза (SODJ), глутатион пероксидаза (GPX1) и параоксоназа 1 
(PONI); ген альдозоредуктазы (ALR2), кодирующий основной фермент 
сорбитолового пути обмена глюкозы, и ген метилен-тетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), определяющий уровень гомоцистеина в крови. 

Для анализа мы обследовали 2 группы больных СД 
типа 1 - с наличием (ДН+, п=42) и отсутствием ДН 
(ДН-, п=65). Анализ распределения аллелей и генотипов в этих группах показал, что полиморфные маркеры 
Т174М и М235Т 
гена AGT, А1166С 
гена 
AT2R1, 
A(-1903)G гена CMAI, С1167Тгена CAT, Ala(-9)VaI гена SOD2, Arg213Gly гена SOD3, Prol97Leu гена GPX1, 
Glnl92Arg гена PONI, Ala222Val гена MTHFR и полиморфный микросателлит в промоторной области гена 
ALR2 не ассоциированы с развитием ДН. 

В определении гена АСЕ мы использовали два полиморфных маркера: вставка/отсутствие вставки (1/D) в нитроне 16 и мононуклеотидный полиморфизм в интроне 7 
(G7831A). Полиморфный маркер G7831A не показал ассоциации с ДН, тогда как при использовании полиморфного маркера I/D было показано, что носители генотипа // 
гена АСЕ имеют значительно меньший риск развития ДН 
(OR = 0.25), а носители аллеля D, напротив, предрасположены к развитию ДН (OR = 1.96). В случае гена NOS3 мы 

также использовали два полиморфных маркера: минисателлит в интроне 4 (ecNOS4a/4b) и мононуклеотидный 
полиморфизм в кодоне 298 (остаток глутаминовой или аспарагиновой кислот - Glu298Asp). 

Можно уверенно говорить о том, что в русской популяции в Москве только полиморфные маркеры генов АСЕ и NOS3 выражение ассоциированы с ДН. 

Основным метаболическим фактором риска развития 
ДН является гипергликемия (длительность диабета). Однако многие индивиды в течение десятилетий переносят 
возникающие при диабете метаболические нарушения 
без развития ДН, что позволяет говорить о том, что в 
развитии ДН играет роль и наследственность, особенно 
при диабете типа 1 [12, 14]. 

Согласно гемодинамической концепции развития ДН, 
которая наиболее полно объясняет ранние события в становлении патологии, важную роль в формировании повышенного давления внутри почечных клубочков играет 
дисбаланс в действии агентов, суживающих и расширяющих сосуды. Большое значение в патогенезе нефропатии 
могут гены, продукты которых участвуют в регуляции тонуса сосудов. 

В ряде работ показана ассоциация полиморфных маркеров Т174М и М235Т (табл. 1) гена ангиотензиногена 
(AGT) с артериальной гипертонией [8, 9, 24] и ДН [17]. 
Однако в ряде других работ такой ассоциации обнаружено не было [11, 30], в том числе отсутствовала ассоциация 
полиморфного маркера М174Тс ДН и в русской популяции [4]. Сравнительный анализ опубликованных данных 
об ассоциации полиморфного маркера типа I/D гена фермента, превращающего ангиотензин I (АСЕ), с ДН показал, что имеет место слабая ассоциация аллеля D с ДН 
при диабете типа 1 [20]. Для большинства полиморфных 
маркеров гена рецептора ангиотензина II типа 1 (AT2RI) 
не было обнаружено ассоциации с ДН при СД типа 1 [5, 
13, 32]. Только в случае полиморфного маркера А1166С 
гена AT2R1 у гомозиготных носителей аллеля С, при 
стабильно высокой гипергликемии в первые 10 лет развития диабета относительный риск развития ДН был досто
38 
НО