Генетический анализ семей с сибсами, больными сахарным диабетом 1 типа

Материалы IV Всероссийского Конгресса эндокринологов 

Г е н е т и ч е с к и й 
а н а л и з 
с
е
м
е
й 
с 
с и б с а м и , 

б
о
л
ь
н
ы
м
и 
с
а
х
а
р
н
ы
м 
д
и
а
б
е
т
о
м 
1 
т и п а 

В.В. Носиков, Ю.А. Серегин, Е.В. Титович, 
К.В. Савостьянов, Л.И. Зильберман, Д.А. Чистяков, 
Т.Н. Кураева, И.И. Дедов 

Государственный научный центр РФ "ГосНИИ генетика " 
(дир. — член-корр. РАН В.Г.Дебабов) 
Государственное учреждение 
Эндокринологический научный центр 
(дир. - акад. РАМН И.И.Дедов) РАМН, Москва I 

С

ахарный диабет (СД) типа 1 характеризуется 
прогрессирующим 
разрушением 
р-клеток 
поджелудочной железы. СД типа 1 относится 
к полигенным заболеваниям. В отличие от моногенных синдромов, сочетающихся с различными нарушениями углеводного обмена, при аутоиммунном 
СД 1 причина заболевания лежит не в мутациях отдельных генов. Генетическая предрасположенность 
к СД типа 1 связана с наследованием определенных 
аллелей обычных «здоровых» генов. Иногда эти аллели, которые определяют предрасположенность к 
СД типа 1 и сцеплены с заболеванием, называют 
этиологическими мутациями, или вариантами. 

Большинство этиологических вариантов широко 
распространены в популяциях, но наличие у индивида какой-либо этиологической мутации само по 
себе не приводит к развитию СД 1. Только наличие 
определенной комбинации этиологических вариантов в генах, предрасполагающих к заболеванию, потенциально может приводить к нарушениям, находящим свое выражение в развитии СД 1. Однако даже такая наследственная отягощенность сама по 
себе недостаточна для развития СД 1. У генетически предрасположенных индивидов СД 1 развивается только вследствие взаимодействия между не изученными генетическими факторами и факторами 
внешней среды. 

В настоящее время для выявления локусов, содержащих гены, предрасполагающие к СД 1, используется подход, основанный на анализе наследования аллелей полиморфных маркеров в ядерных 
семьях с двумя сибсами, больными СД 1 (семьи с 
конкордантными сибсами). Несмотря на трудности 
при подборе семей, несколько групп исследователей 
провели изучение сцепления большого числа полиморфных локусов генома человека с СД 1. Дополняющий подход основан на использовании полных семей с дискордантными сибсами. 

В первой работе по полному геномному поиску, 
направленной на выявление локусов, предрасполагающих к развитию СД типа 1, использовалась коллекция из 96 ядерных семей (Великобритания) и панель из 290 высокополиморфных микросателлитных 
маркеров, более или менее равномерно расположенных на всех хромосомах человека. Это исследование 
позволило обнаружить в геноме человека 18 локусов 
возможной предрасположенности к СД типа 1 на 
разных хромосомах [5]. Параллельно был проведен 
еще один геномный поиск, при котором удалось 
найти область сцепления с СД типа 1 на хромосоме 
11 [6]. Несколько позже с использованием большего числа семей было проведено 2 полных геномных 
поиска «второго поколения» [4,9] и один частичный 
поиск [7], что позволило уточнить положение ряда 
ранее обнаруженных локусов и выявить дополнительные локусы сцепления с СД типа 1. Данные обо 
всех потенциальных локусах предрасположенности 
к СД 1 типа суммированы в табл. 1. Часть из потенциальных локусов сцепления с СД типа 1 была обнаружена только с использованием подхода «генкандидат»; к ним относятся локус IDDM18 
(ген 
IL12B) и гены CD4 и NOS2. 

Целью настоящего исследования было изучение 
сцепления с СД типа 1 ряда полиморфных маркеров, расположенных 
в локусах 
IDDM8, 
IDDM9, 
IDDM10 и IDDM12, с использованием семей с конкордантными и дискордантными парами сибсов из 
русской популяции. Эти локусы были избраны потому, что именно для них было показано сильное 
сцепление с СД типа 1 в семьях из популяций Великобритании и США [4,5,9]. Нами также проведено изучение сцепления области хромосомы 11р13 
рядом с геном каталазы (CAT) с СД типа 1, для которой ранее была показана ассоциация с СД типа 1 
с использованием подхода, основанного на сравнении частот аллелей в группах здоровых индивидов и 
пациентов с СД типа 1 [2]. 

М а т е р и а л ы и м е т о д ы 

Обследованы 2 группы ядерных семей среди русских Москвы 
и Самары с конкордантными (33 семьи) и дискордантными (65 
семей) парами сибсов. 

3 4 
НО