Молекулярные процессы в мозге при естественной гипотермии

Министерство образования и науки Российской Федерации

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение 

высшего профессионального образования

«ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Э. З. Эмирбеков, А. А. Эмирбекова, М. Э. Пашаева

МоЛЕкУЛяРНЫЕ пРоцЕССЫ В МозгЕ 
пРИ ЕСТЕСТВЕННоЙ гИпоТЕРМИИ

Ростов-на-Дону

Издательство Южного федерального университета

2011

УДК 612.82
ББК 28.7
 
Э55

Печатается по решению редакционно-издательского совета

Южного федерального университета

Рецензенты:

доктор биологических наук, профессор, 

зав. кафедрой анатомии, физиологии, гистологии 

Дагестанского государственного университета М. М. Габибов;

зав. кафедрой биохимии и биофизики 

Дагестанского государственного университета И. С. Мейланов;

доктор биологических наук, профессор, 

директор НИИ биологии ЮФУ Т. П. Шкурат

Монография подготовлена и издана в рамках национального проекта «Образование»

по «Программе развития федерального государственного образовательного учреждения 

высшего профессионального образования

“Южный федеральный университет” на 2007–2010 гг.»

 
Эмирбеков Э. з.

Э55 Молекулярные процессы в мозге при естественной гипотермии / Э. З. Эмирбеков, 

А. А. Эмирбекова, М. Э. Пашаева. – Ростов-на-Дону: Издательство Южного федерального 
университета, 2011. – 164 с. – Ил.: 7. Табл.: 18. Библиогр.: 478.

ISBN 978-5-9275-0874-7

В монографии систематизирован и теоретически осмыслен накопленный в литературе обшир
ный экспериментальный материал, а также результаты собственных данных по нейрохимическим механизмам зимней спячки млекопитающих в динамике гибернации. В ней впервые представлена четкая 
картина биохимических отличий зимней спячки млекопитающих от принудительной гипотермии.

В книге собраны воедино и проанализированы результаты исследований по нейрохимическим 

изменениям во время естественной гипотермии (зимней спячки), выполненных сотрудниками научной 
школы профессора Эмирбекова Э. З. (Нурмагомедовой П. М., Эмирбековой А. А., Абдуллаевым Р. А., 
Исмаиловым И. А., Мусаевым Б. С., Даудовой Т. Н., Кличхановым Н. К., Мейлановым И. С., Шейховой Р. Г., 
Халиловым Р. А., Пашаевой М. Э., Бекшоковым К. С., Саидовым М. Б.,  Абдуллаевым В. Р. и др.).

Монография предназначена для широкого круга специалистов, интересующихся проблемами 

биохимии зимней спячки, аспирантов и студентов по направлению «биология», «экология» и медицинских вузов.

Ил. – 7. Табл. – 18. Библиогр. – 478.

УДК 612.82

ББК 28.7

ISBN 978-5-9275-0874-7

© Эмирбеков Э. З., Эмирбекова А. А., 
 
Пашаева М. Э., 2011

© Южный федеральный университет, 2011
© Оформление. Макет. Издательство 
 
Южного федерального университета, 2011

огЛАВЛЕНИЕ

Введение  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
 
глава 1. Направленность метаболизма мозга при зимней спячке . . . . . . . . . . . . . . 10

 
глава 2. Специфика азотистого обмена мозга при зимней спячке. . . . . . . . . . . . . . 22

 
глава 3. Регуляторные механизмы азотистого метаболизма при зимней спячке . . . 25

 
глава 4. Биоэнергетика головного мозга при зимней спячке . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

 
глава 5. Окислительный стресс при зимней спячке . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

 
глава 6. Перекисное окисление липидов в мозге при зимней спячке  . . . . . . . . . . . . 80

 
глава 7.  Отдельные экспериментальные работы по влиянию зимней спячки 

(естественной гипотермии) на метаболизм мозга . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

 
7.1. Содержание аммиака и амидов в головном мозге при зимней спячке . . . . 91

 
7.2.  Динамика содержания мочевины в тканях головного мозга 

малого суслика, находящегося в состоянии зимней спячки . . . . . . . . . . . . . 93

 
7.3.  Динамика содержания глутаминовой, аспарагиновой и 

γ-аминомасляной кислот в мозге сусликов в ранние сроки 
зимней спячки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

 
7.4.  Содержание свободных и связанных аминокислот глутаминовой 

группы в мозге в динамике зимней спячки сусликов . . . . . . . . . . . . . . . . . . .96

 
7.5.  Содержание N-ацетилированных производных дикарбоновых 

аминокислот в головном мозге сусликов при гибернации . . . . . . . . . . . . . . 99

 
7.6.  Влияние гипотермии на систему аммиак – глутамин –  глутаминовая 

кислота в головном мозге сусликов после зимней спячки  . . . . . . . . . . . . . 101

 
7.7.  Азотистый, углеводно-фосфорный обмен мозга теплокровного 

животного при зимней спячке . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

 
7.8.  Глутаминсинтетазная, глутаминазная и аспартат-аланинотранс
феразная активности головного мозга сусликов при зимней спячке . . . . 108

заключение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129

ВВЕДЕНИЕ

У гомойотермных организмов нормальный ход метаболических про цессов 

возможен лишь в узком температурном диапазоне (38±4) °С; эта температура 
является для таких организмов эутермной. При более же низких температурах тела, при гипотермии, у них происходит дискоординация функций 
и метаболизма – жизнь оказывается в опасности. Некоррелятивное угнетение и существен ная перестройка метаболизма в искусственно охлажденном 
организ ме сопровождаются весьма нежелательными постгипотермическими 
последствиями (Эмирбеков, Львова, 1985).

В то же время в экспериментальной биологии и в различных об ластях 

медицины, хирургии, терапии все более широкое приме нение находит метод 
искусственного снижения температуры тела теплокровных животных и человека. Строго контролируемую гипо термию, которая сопровождается минимализацией функций и метабо лических процессов, постепенно развивающуюся 
при определенной схеме воздействий, например в результате особой нейроэндокринной подготовки (Тимофеев, 1983, 1986; Тимофеев, Константинов, 1985), 
можно использовать при некоторых экспериментальных условиях. Такая регулируемая искусственная гипотермия, вызывающая лишь умеренно вредные 
эффекты, способствует повышению устойчивости организма к влиянию ряда 
неблагоприятных факторов, прежде всего тканевой гипоксии, которая часто 
сопутствует различным видам патологических процессов, в частности нарушениям кровообращения.

Однако молекулярные механизмы действия низкой температуры на тепло
кровный организм, нарушающего (или изменяющего) его терморегуляцию, 
недостаточно выяснены, что сдерживает дальней ший прогресс рационального 
использования гипотермии.

Сдвиги мета болических процессов в теплокровном организме, пережи
вающем глу бокую гипотермию, а также соответствующие восстановительные 
биохимические процессы после прекращения последней, несомненно, представляют собой одну из важных и еще мало разработанных про блем биологии 
и медицины. Разработка этой проблемы имеет, кро ме общебиологической, 
и большое практическое значение. Некото рые же вопросы именно практической медицины требуют создания методов принудительной гипотермии 
без каких-либо патологических последствий глубокого подавления всего 
метаболиз ма человека с резким снижением энергетических и пластических 

Молекулярные процессы в мозге при естественной гипотермии

потребностей. В то же время в природе уже существует несколько различных 
типов естественной гипотермии, обеспечивающих переживание организмом 
экстремальных факторов. Из них наибольшее внимание привлекает зимняя 
спячка (гибернация) теплокровных организмов с ее уникальными особенностями. У зимоспящих (гетеротермных) животных температурный диа пазон 
сохранения жизнеспособности и определенной последовательности биохимических реакций гораздо шире в сторону понижения температуры тела, чем 
у строго гомойотермных – от 0 до 38 °С.

Зимняя спячка – это эволюционно выработанная, генетически закреплен
ная приспособительная способность некоторых видов те плокровных животных 
выживать при низкой температуре среды и бескормице путем значительного 
снижения температуры тела и ме таболизма. Животные при этом становятся 
практически неподвижны ми, торпидными, у них резко падают дыхание и сердечная деятель ность, другие функции организма.

В динамике зимней спячки механизмы терморегуляции со храняются, 

но они поддерживают температуру тела (до определен ных пределов) на все 
более низком уровне. При этом биохимичес кие процессы и работа органов 
и систем организм гибернантов, особенно определенных отделов головного мозга, не тормозятся полностью, а перестраиваются так, что даже при 
очень низкой тем пературе тела (2–5 °С) активно сохраняется определенный 
гомеостаз. Если температура падает еще ниже, гибернирующие животные 
просыпаются.

Устойчивость к чрезвычайно низкой температуре тела и способность 

к спонтанным пробуждениям, осо бенно при повышении температуры окружающей среды – уникальные свойства гетеротермных зимоспящих животных, 
обеспечиваемые спе циальными механизмами адаптации метаболизма клеток, 
прежде всего нервной системы (Слоним, 1952; Kayser, 1965; Слоним и др., 1979; 
Willis, 1979; Lyman et al., 1982; Эмирбеков, Львова, 1985; Пастухов, 1986).

Следует особо отметить, что общебиологические, экологические и физио
логические сведения о зимней спячке были подвергнуты критическому рассмотрению на современном уровне знаний в новой обстоятельной книге 
Н. И. Калабухова «Спячка млекопитающих» (1985), являющейся коренной 
переработкой его предшествующих монографий, посвященных данному вопросу. Нейрохимические процессы во время зимней спячки анализированы 
Э. З. Эмирбековым в предыдущих монографиях (Эмирбеков, Львова, 1985; 
Демин, Шортанова, Эмирбеков, 1988). В них авторы изложили условия спячки 
млекопитающих в природной среде, внешние факторы, вызывающие спячку, 
некоторые происходящие в организме измене ния при спячке (в том числе 
и биохимические), проблему возникно вения спячки у млекопитающих как 
адаптацию к условиям сущест вования.

Введение
7

Установление биохимических, в частности нейрохимических, изме нений 

при состоянии зимней спячки и при выходе из нее, выяснение характера взаимоотношений метаболических путей при этом могут открыть возможности 
для создания искусственного обратимого гипобиоза у высших животных 
и человека, не прибегая к чрезвычайно сложным методикам (Тимофеев, 1983). 
Изучение нейрохимических механизмов при зимней спячке может приблизить 
нас к пониманию также и общих механизмов резистентности гомойотермных 
животных к снижению температуры тела, включая и условия искусственной 
гипотермии.

В подготовке организма к зимней спячке (так же, как и в вы ходе из нее) ре
шающее значение имеют эндогенные цирканнуальные ритмы, тогда как факторы внешней среды, прежде всего ее температура и длительность фотопериода, 
могут ускорять или замед лять степень развития различных фаз эндогенного 
ритма, не меняя направленности процесса в целом (Kayser, 1965; Колпаков и др., 
1977; Калабухов, 1985; Эмирбеков, Львова, 1985; Демин, Шортанова, Эмирбеков, 
1988). Эти эндогенные ритмы (термогенеза, потребления О2, впадения в спячку 
при охлаждении, динамики ней рохимических сдвигов) связаны с сезонными 
изменениями актив ности разных отделов ЦНС и эндокринного аппарата. Они 
проявля ются в определенной мере у зимоспящих животных и в том случае, 
если, находясь в теплом помещении, они зимой не впадают в спяч ку (Головина 
и др., 1985; Демин, Шортанова, Эмирбеков, 1988).

При впадении гетеротермных млекопитающих в спячку у них развивается 

постепенное снижение температуры тела, включая головной мозг, более выраженное в коре его больших полушарий, чем в подкорке. Разница в температуре 
между корой и подкоркой часто превышает 7–10 °С. Снижение температуры 
тела у зимоспя щих животных в осенне-зимний период связано с торможением системы термогенеза, вызываемым изменениями в нейрогуморальной 
регуляции.

Погружение в спячку у животных-гибернантов никогда не проис ходит при 

простом одномоментном падении температуры. Начало спячки характеризуется многократными «пробными» снижениями нор мальной температуры тела 
с последующими ее восстановлениями. Эти периоды снижения температуры 
с каждым разом становятся все более глубокими.

Для вхождения в зимнюю спячку необходима определенная под готов
ленность эндокринных и метаболических процессов, достигае мая до снижения термогенеза (Behrisch, 1978, и др.). Напри мер, у золотистых хомячков 
(Mesocricetus auratus) наблюда ли существенное уменьшение потребления О2 организмом еще перед падением температуры тела (Robertson et al., 1968). Видимо, 
терморегулягорные механизмы допускают каждый раз понижение температуры 
только в степени, соответствующей такой подготовлен ности.

Молекулярные процессы в мозге при естественной гипотермии

Как было уже отмечено, зимняя спячка млекопитающих может периоди
чески прерываться пробуждениями с саморазогреванием. Во время спячки 
временами на ЭЭГ регистрируется появление «взрыв ной» активности, максимально выраженное, когда температура коры больших полушарий мозга достигает 24–29 °С (Штарк, 1970). Про должительность периодически сменяющихся 
эпизодов (“bouts”) спячки и пробуждений зависит от температуры тела при 
гибернации и вида животных (Kayser, 1965; Штарк, 1970). Длительность непрерывных эпизодов спячки колеблется от нескольких дней до 2–3 нед. (Kayser, 
1965). При пробуждениях из организма уда ляются экскреты, усиливается окисление недоокисленных продуктов метаболизма, значительно возрастает глюконеогенез (Galster, Morrison, 1975). Если такие пробуждения не происходят, то 
гибернирующие животные могут вообще не выходить из спячки и по гибать.

Были опубликованы многочисленные мате риалы по всему комплексу важ
ных метаболических изменений в ор ганизме гибернантов в динамике зимней 
спячки (Слоним и др., 1979; Калабухов, 1985; Демин, Шортанова, Эмирбеков, 
1988; Kayser, 1965). Краткий обзор, посвященный адаптивным биохимическим 
процессам при зимней спячке, представлен Н. К. Поповой (1979).

Значительный вклад в развитие молекулярных механизмов цикла есте
ственной гипотермии млекопитающих внес при выполнении докторской диссертации сотрудник нашей научной школы Н. К. Кличханов (2005). В результате 
выполненных исследований установлено, что ткани головного мозга зимоспящих животных толерантны к окислительному стрессу благодаря наличию 
мощной антиоксидантной системы, регулирующей интенсивность свободнорадикальных процессов при частой смене физиологического состояния в ходе 
гибернационного цикла. Показано, что при зимней спячке перестраиваются не 
только липидные, но и белковые компоненты мембран синаптосом мозга.

Остается много неясного в вопросе о конкретных моле кулярных меха
низмах погружения в зимнюю спячку и выхода из нее. К настоящему времени 
преобладают ней рохимические гипотезы цикла зимней спячки. Установлено, 
что максимальная активность эндокринных желез у зимоспящих животных 
средних широт наблюда ется после выхода из состояния гибернации в апрелемае, в период размножения. В это время невозможно вызвать состояние спячки 
никакими внешними воздействиями. В июле-августе наступает уже заметное 
понижение активности эндокринной системы. Наиболее ак тивными в этот 
период по сравнению с другими железами остаются кора надпочечников и щитовидная железа (Колпаков и др., 1977). Осенью перед спячкой имеет место 
дальнейшее снижение деятель ности всех желез внутренней секреции. Во время 
зимней спячки их активность минимальна (Lyman et al., 1982).

С середины января и в феврале, когда животные-гибернанты находятся 

пока в глубокой спячке и им предстоит существовать в этом состоянии еще 

Введение
9

довольно долго, у них уже начинает активи роваться гипоталамо-гипофизарная 
система. Эта активация усили вается по мере приближения выхода из спячки. 
При этом увеличи вается как образование нейросекретов, гак и их выделение 
в кровь.

Близкие уточняющие и обобщающие сведения о динамике актив ности 

эндокринной системы большого ряда представителей млекопитающихгибернантов в их цирканнуальном цикле были представлены в обзорах Хадсона 
и Ванга (Hudson, Wang, 1979) и С. Г. Колаевой (1979). Детальное исследование 
также цирканнуальной динамики активности гипоталамо-гипофизарной системы, включая эутермный и гибернационный периоды, у двух видов сусликов 
(Citellus erythrogenys и C. undulatus) впервые почти ежеме сячно было выполнено 
А. Л. Поленовым и его сотрудниками (Поле нов, 1986). Необходимо подчеркнуть, 
что различные гормоны-пептиды син тезируются и секретируются нейросекреторными нейронами в гипо таламусе не только для регуляции деятельности 
гипофиза, но и как нейромедиаторы и нейромодуляторы, оказывая прямой 
эффект на функции ЦНС.

Высказано мнение, что изменение соотношения между триггерами спячки 

и ее антитриггерами играет важную роль в регуляции процесса наступления, 
динамики спячки и выходами из этого состояния.

Биогенные амины и другие нейромедиаторы через соответствую щие синап
тические аппараты включаются в регуляцию температуры тела гибернирующих 
животных и оказывают косвенный эффект на регуляцию секреции в гипоталамусе рилизинг-гормонов и гормонов гипофиза.

Изучение нейрохимических механизмов гибернации, поскольку именно 

нервная система играет, в конце концов, ведущую роль в регуляции этого 
физиологического состояния, привлекает особое внимание. В литературе уже 
накоплен некоторый материал по ряду аспектов метаболической активности 
в головном мозге при зимней спячке, а также вообще по нейрохи мическим 
особенностям зимоспящих животных. Большой интерес к использованию гипотермии и искусственного гипобиоза в экспе риментальной и в медицинской 
практике, а также использование гибернации как модели для разрешения многих биологических проб лем требуют систематизированной сводки накопленных данных по нейрохимии зимоспящих теплокровных животных и, несмотря 
на фрагментарность имеющегося материала, некоторого его обобщения.

глава 1.

НАпРАВЛЕННоСТЬ МЕТАБоЛИзМА МозгА 

пРИ зИМНЕЙ СпяЧкЕ

Под воздействием на организм низкой температуры, при терапии некоторых 

патологических состояний (кислородное голодание, шок, отравление и др.) возникает гипотермия, ко торая является физиологической при зимней спячке у животных. Гипотермию все чаще искусственно вызывают при оперативных вмешательствах (Блажа и Крив да, 1962; Дарбинян и др., 1962 и др.), а также для лечения 
некоторых болезней (Сааков, 1957; Мурский, 1958; Петров и Гублер, 1961).

В то же время гипотермия вызывает расстройства и нарушения обменных 

процессов организма (Приоров, Шулутко, 1958; Векслер, 1963; Гаевская, 1963; 
Эмирбеков и Львова, 1985 и др.).

Следовательно, выяснение особенностей обмена веществ, прежде всего 

особенностей метаболизма мозга, при гипотермии, является одним из коренных пунктов проблемы искусственного охлаждения, одной из важнейших задач 
медицины сегодняшнего дня. Это необходимо для понимания основы физиологических процессов в центральной нервной системе при понижении температуры тела и, следовательно, для рационального использо вания этого метода 
в биологии и медицине.

Гипотермия создает большие возможности ра скрытия своеобразия обме
на мозга, так как в так называемой чрезвычайной ситуации могут выступать 
на сцену рефлектор ные акты, в нормальных условиях нам неизвестные – это 
филогенетически древние формы деятельности, которые в обыч ных условиях замаскированы, заторможены, а при подавлении коркового влияния дают 
о себе знать.

Интерес к вопросам изучения молекулярных механизмов влияния гипотер
мии неизбеж но приводит к необходимости биохимического изучения головного мозга при адаптации к охлаждению, холоду, а также при «природных экспериментах» – явлений природной адаптации к низким температурам, наиболее 
уникальным из которых сле дует считать зимнюю спячку млекопитающих.

Способностью впадать в спячку обладают многие теплокровные жи вотные: 

суслики, сурки, хомяки, сони, тушканчики, бурундуки, летучие мыши, ежи и т. д. 
Зимняя спячка представляет собой сложный комплекс при способительных 
реакций у животных, обладающих несовершенной тер морегуляцией (Слоним, 
1961; Kay ser, 1965).

Глава 1. Направленность метаболизма мозга при зимней спячке  
11

Причиной зимней спячки служит экологический комплекс (уменьше
ние освещенности, снижение внешней температуры, ограничение количе ства 
и изменение качества пищи, изменение газового состава воздуха и его относительной влажности и т. п.). Для зимней спячки характерно резкое снижение 
температуры тела, обмена веществ, теплопродукции, по глощения кислорода, 
кровяного давления, замедление работы сердца (Popovic, 1952; Калабухов, 1956; 
Lyman, 1959; Штарк, 1961; Kay ser, 1965 и т. д.). У сусликов, например, в состоянии спячки сердце сокращается 42–20 раз в мин (против 100–113 в нормальных 
условиях). Частота дыха ний уменьшается до 1–4 в мин (против 100–200 в мин 
в норме). Тем пература тела падает до 1–3 °C. Траты энергетических ресурсов 
почти не происходит.

По сводкам вышеперечисленных авторов, механизм развития спяч
ки заключается в появлении торможения в нервной системе, приводяще го 
к гипофункции эндокринного аппарата (гипофиза, щитовидной желе зы 
и надпочечников). Вместе с тем А. Д. Слоним (1961) считает, что спячку 
нельзя рассматривать только как состояние с примитивным уров нем регуляции функций, недостаточностью терморегуляции и валовым снижением 
обменно-энергетических процессов. Во время зимней спячки сохраняются 
даже тонкие регуляции физиологических функций. В со стоянии спячки 
сохраняются некоторые рефлекторные реакции, как на пример, обеспечивающие поддержание позы, регуляцию суточной перио дики и др. Таким 
образом, зимнюю спячку следует рассматривать как дифференцированную 
и специфическую форму регуляции, приводящую к подавлению отдельных 
сторон жизнедеятельности.

Во время зимней спячки происходят значительные биохимические из
менения в крови (Kayser, 1955; Kristoffersson, 1963; Львова, 1968), печени, почках, сердце, мышцах (Kristoffersson, 1963; Kayser, 1964; Львова, 1967).

Все указанные и многие другие изменения в организме зимоспящих млеко
питающих теснейшим образом связаны с функциональными сдви гами в деятельности нервной системы.

В отечественной и зарубежной печати опубликовано много работ об элек
трической активности головного мозга на различных этапах спячки и в различных диапазонах температур (Ly man, Chatfield, 1955; Strumwasser, 1959; Сааков, 
1960; Штарк, 1965; Kayser и др., 1965 и др.).

В указанных работах отмечается, что при температуре тела ниже 19–11 °С 

наблюдается отсутствие биопотенциалов в центральной нерв ной системе. 
Однако возбудимость центральной нервной системы при зимней спячке сохраняется. Изучение ЭЭГ во время спячки показало, что при температуре тела 
5–10 °С периоды ее полного уплощения пре рываются небольшой электрической активностью. ЭЭГ активизируется умеренными внешними воздействиями.