Генетические нарушения при сахарном диабете взрослого типа у молодых (MODY)

О б щ и е вопросы 

Г е н е т и ч е с к и е 
н
а
р
у
ш
е
н
и
я 
п р и 

с
а
х
а
р
н
о
м 
д
и
а
б
е
т
е 
в з р о с л о г о 
т и п а 

у 
м
о
л
о
д
ы
х 
( M O D Y ) 

Ю.А. Серегин, Д.А. Чистяков, 
А.В. Зилов, В.В. Носиков, И.И. Дедов 

Государственный научный центр РФ I 

"ГосНИИ генетика" (дир.-член.-корр. 
РАН В.Г. Дебабов), 
Эндокринологический научный центр 
(дир.-акад. РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва I 

С

ахарный диабет 2 типа в его типичной, классической форме - это заболевание, имеющее 
гетерогенную и мультифакторную 
природу 
развития. В большинстве случаев СД 2 типа определяется полигенными нарушениями, однако к настоящему времени известно несколько моногенных 
форм этого заболевания; среди последних наиболее 
изучен MODY. Эта разновидность инсулинзависимого СД, в отличие от типичного диабета 2 типа, 
проявляется в раннем возрасте, в связи с чем получила название диабета взрослого типа у молодых. 
Для MODY характерно аутосомное доминантное 
наследование, связанное с нарушением 
синтеза 
инсулина. Это весьма редкое заболевание, обнаруживающееся лишь у 2-5% больных СД 2 типа. 
MODY генетически разнороден и имеет ряд фенотипических проявлений. К настоящему времени 
различают 5 его форм, связанных с мутациями в 
генах, расположенных на пяти различных хромосомах (табл.1). 

MODY 1. Экспрессия многих генов определяется 
имеющимся в клетке набором транскрипционных 
факторов, активных в данный момент. 

Многие из этих факторов изучены, особенно в печени, где 
имеется много генов с контролируемой транскрипцией. Контроль над многими функциями печени связан с экспрессией гепатоцитарного ядерного фактора (hepatocyte nuclear factor) 
HNF4. HNF4 также контролирует экспрессию другого фактора 
транскрипции - HNF1. Существуют 2 изоформы HNF4 (а и (3), 
различающиеся наличием 10-аминокислотного пептида в С-концевой части белка [3]. 

Первая разновидность MODY (MODY1) связана 
с мутациями в гене HNF4, ведущими к нарушению 
секреции 
инсулина 
и развитию 
гипергликемии. 
Первая мутация в данном гене, ведущая к развитию 
диабета, была обнаружена в 1996 г. - это нуклеотидная замена С—>Т, приводящая к образованию стопкодона в 268-м положении (GLN268TER) [30]. У 
некоторых больных в факторе HNF-4a обнаружена 
нонсенс-мутация Q268X, в результате которой му
Таблица 1 

Генетическая гетерогенность MODY 

Формы диабета 
MODY 

Л о кус 
Ген 
Распространенность 

MODY1 
20q 
HNF4 (TCF14) 
Редко 

MODY2 
7 Р 
GCK 
10-65% 

MODY3 
12q 
HNF1A (TCF1) 
20-75% 

MODY4 
13q 
IPF1 
Редко 

MODY5 
7cen-q 
HNF1 B(TCF2) 
Редко 

тантный белок теряет способность к активации 
транскрипции из-за невозможности образовать димерную молекулу и связываться с ДНК [23]. Замена 
С—>Т в кодоне 154 приводит к нонсенс-мутации 
ARG154TER [15], а в положении 127 - к аминокислотной замене ARG127TRP [7]. В первом случае нарушение 
приводит 
к исключительно 
тяжелому 
течению диабета, требующему интенсивного применения гипогликемизирующих препаратов. Во втором случае мутация затрагивает в гене HNF4 так называемый участок Т-box, отвечающий за димеризацию молекул фактора и его связывание с ДНК. 

Замена VAL393ILE существенно ослабляет активность HNF-4a, что ведет к нарушению секреции 
инсулина [12]. Делеция тимидинового основания в 
75-м кодоне 2-го экзона гена HNF4 (PHE75fsdelT) 
вызывает сдвиг рамки считывания, что приводит к 
преждевременной терминации трансляции с образованием 
неактивного 
укороченного 
полипептида 
длиной в 117 аминокислотных остатков [21]. 

MODY 2. Данная форма заболевания связана с 
мутациями в гене глюкокиназы (GCK), кодирующем этот фермент |18]. Мутантные формы фермента имеют пониженную активность либо полностью 
теряют ее, что приводит к уменьшению чувствительности [э-клеток к глюкозе [8] и повышению порогового уровня глюкозы в крови, необходимого 
для активации секреции инсулина [26]. У больных с 

щ и