Сахарный диабет

21
2/2010

Вопросы патогенеза

АА

утоиммунные заболеания, как полагают, являются ре-
зультатом дисбаланса между двумя функционально про-
тивоположными процессами, а именно: индукцией
толерантности и иммунными реакциями, каждый из которых
зависит от присутствия определенных молекул главного ком-
плекса гистосовместимости (МНС) I и II классов, которые
могут представлять антигенные пептиды. 
Согласно современным представлениям, развитие сахар-
ного диабета 1 типа (СД1) в упрощенном виде может рассмат-
риваться 
с 
позиций 
баланса 
между 
регуляторными
и эффекторными Т-лимфоцитами. Центральное место в разви-
тии СД1 занимают Т-лимфоциты со специфичными Т-клеточ-
ными рецепторами (ТКР), которые распознают клетки
островков. При активации Т-клетки через свои рецепторы
могут организовать защиту от инфекции или аутоиммунного за-
болевания. Поломки этих механизмов часто приводят к разви-
тию 
аутоиммунного 
воспаления. 
Активация 
Т-клеток
обусловлена несколькими типами клеток и генов. 

Адаптивный иммунитет

Адаптивная иммунная система является высоко специфич-
ной структурой, которая способна распознавать чужеродные
пептидные антигены посредством рецепторных взаимодей-
ствий между Т-клетками и антиген-представляющими клет-
ками 
(АПК). 
Адаптивный 
иммунитет 
устанавливает
долгосрочную иммунологическую память, в результате чего
происходит клональное размножение T-лимфоцитов, которые
перекрестно взаимодействуют с B-клетками, а те, в свою оче-
редь, производят антигенспецифические антитела. Компо-
ненты адаптивного иммунитета, Т- и В-лимфоциты имеют свои
собственные уникальные рецепторы, которые образуются в ти-
мусе в результате клеточного созревания. Адаптивная иммунная
система зависит от способности собирать и перестраивать гены
как для ТКР, так и для гена иммуноглобулина. Эта способность
обусловлена двумя генами, известными как RAG-1 и RAG-2
и их генными продуктами, которые кодируют рекомбиназы,
участвующие в соматической рекомбинации. Высокая специ-
фичность адаптивной иммунной системы позволяет Т-
и В-клеткам генерировать огромное число реакций на различ-
ные патогены. Многочисленный репертуар рецепторов форми-
руется при взаимодействии наивных Т- и В-клеточных
рецепторов с собственными лигандами МНС. Т-клетки, кото-

рые в результате созревания и отбора приобрели лиганды МНС
и поддерживаются собственными лигандами МНС, называются
«аутореактивными Т-клетками». 

Иммунологическая память 

Иммунологическая память – это способность иммунной си-
стемы быстрее и эффективнее отвечать на антиген, с которым
был предварительный контакт организма. Она обеспечивается
уже существующими антигенспецифическими клонами как В-,
так и Т-клеток, которые функционально более активны в ре-
зультате прошедшей первичной адаптации к определенному ан-
тигену.
К настоящему времени окончательно не установлено, яв-
ляется ли память результатом формирования долгоживущих
специализированных клеток памяти, или же память отражает
процесс повторной стимуляции лимфоцитов постоянно при-
сутствующим антигеном, попавшим в организм при первичной
иммунизации. Вероятно, возможны оба эти механизма. 
В основе феномена иммунологической памяти, по-види-
мому, лежат два явления.
1. При первичном иммунном ответе происходит размно-
жение лимфоцитов антигенспецифичного клона и не все из
них израсходованы в текущем иммунном ответе, не все под-
вергаются апоптозу в результате антиген-индуцированной
клеточной деструкции. Часть лимфоцитов клона остается
и персистирует в организме в течение неопределенного вре-
мени.
2. Лимфоциты памяти существенно меньше, чем неиммун-
ные лимфоциты, нуждаются в медиаторах доиммунного воспа-
ления и в костимулирующих сигналах, чтобы начать иммунный
ответ на свой антиген, и могут начать его вне воспаления или
при минимальных симптомах воспаления. 
Несмотря на то, что как клинический феномен «иммуноло-
гическая память» была известна с давних времен, клеточные
и молекулярно-генетические механизмы иммунологической
памяти до настоящего времени неизвестны. 
Быстрота и напряженность вторичного ответа связны
не только с активностью В-клеток памяти, но и с функциональ-
ной подготовленностью Т-клеток – наличием Т-клеток памяти.
Т-клетки памяти отличаются от наивных Т-клеток измене-
нием экспрессии функционально значимых рецепторов клеточ-
ной поверхности.

Механизмы адаптивного иммунитета
(на модели сахарного диабета 1 типа)

Репина Е.А.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва 
(директор – академик РАН и РАМН И.И. Дедов)

В обзоре представлены механизмы адаптивного иммунитета при сахарном диабете 1 типа (СД1). Особое внимание уделено таким им-
мунологическим понятиям, как антиген, долгосрочная иммунологическая память, центральная и периферическая толерантность. Дано
современное представление о роли интерлейкинов при СД1. 
Ключевые слова: сахарный диабет 1 типа, адаптивный иммунитет, иммунологическая память, антигены 

Mechanisms of adaptive immunity (exemplified by type 1 diabetes mellitus) 
Repina E.A.
Endocrinological Research Centre, Moscow

This review was designed to evaluate mechanisms of adaptive immunity in DM1. Special attention is devoted to such immunological concepts as anti-
gen, long-term immunological memory, central and peripheral tolerance. Current views of the role of interleukins in DM1 are discussed. 
Key words: type 1 diabetes mellitus, adaptive immunity, immunological memory, antigens

2/2010

Сахарный диабет
Вопросы патогенеза

Особое значение имеют различия по L-селектину, CD44
и CD45RO. Первые два белка участвуют в миграции Т-клеток
в лимфоидные органы и очаги проникновения антигена.
В то же время CD45RO выступает в качестве передатчика сиг-
нала внутрь клетки при формировании антиген-распознающего
комплекса.
Изменение экспрессии рецепторов у Т-клеток памяти
сущест венно отличает их от наивных Т-клеток. При этом нет
ответа на вопрос: образуются ли Т-клетки памяти в результате
дивергенции наивных Т-клеток в процессе дифференцировки
на специализированные эффекторные Т-клетки и Т-клетки па-
мяти, или же Т-клетки памяти – суть долгоживущей субпопу-
ляции специализированных Т-клеток.
Т-лимфоциты памяти отличаются от зрелых неиммунных
Т-лимфоцитов и по частоте встречаемости антиген-специфич-
ного клона в лимфоидной ткани (больше в 10-100 раз), и по экс-
прессии ряда мембранных молекул. Главное, что Т-лимфоциты
памяти по сравнению с впервые активированными лимфоци-
тами существенно меньше нуждаются в костимулирующих воз-
действиях, поэтому быстрее и легче выходят в продуктивную
эффекторную фазу иммунного ответа.
Молекула CD45 – это трансмембранная тирозинфосфатаза,
состоящая из одной полипептидной цепи. Ген CD45 имеет не
менее 7 экзонов, 3 из которых – А, В и С – кодируют часть вне-
клеточного участка молекулы и могут подвергаться альтерна-
тивному сплайсингу на уровне первичного транскрипта РНК.
Изоформа CD45RA содержит пептидные участки всех 3 экзо-
нов – А, В и С, поэтому она имеет наибольшую молекулярную
массу. CD45RA экспрессируется на наивных зрелых Т-лимфо-
цитах, и на них этот фермент не ассоциирован в мембране
ни с TCR, ни с корецепторами. В активированных Т-лимфоци-
тах экзоны А, В и С удаляются альтернативным сплайсингом
РНК, и в белок транслируется легкая изоформа CD45RO.
Но главное, что в иммунных Т-лимфоцитах эта тирозинфосфа-
таза уже не независимо присутствует на мембране клетки, а ас-
социирована с TCR и корецепторами и способствует
существенному снижению (на два порядка и более) порога ак-
тивации лимфоцита антигеном.
Молекула CD45 играет ключевую роль в механизмах Т-кле-
точной активации. Эта функция относится к способности CD45
регулировать p56 lsk, цитоплазматический протеин, тирозинки-

назу, которая необходима для передачи сигнала с антигена
на TCR. Предшествующими исследованиями было показано,
что CD45 структурно связана в Т-лимфоцитах с трансмембран-
ной молекулой, названной CD45-АР (или лимфоцит-фосфа-
таза-ассоциированный фосфопротеин). Несмотря на то,
что точная роль этого полипептида неизвестна, последние ис-
следования на мышах показали, что его экспрессия нужна
для оптимальной Т-клеточной активации. Исследованиями
Veillette A. с соавт. [1] было также показано, что в Т-клетках
CD45-АР – часть многомолекулярного комплекса, который
включает не только CD45, но также TCR, CD4 и CD8 корецеп-
торы и p56 lsk. Оказалось, что ассоциация CD45-АР с TCR, CD4
и CD8 осуществляется через способности этих молекул связы-
вать CD45. Однако связывание CD45-АР с p56 lsk может быть
прямым при отсутствии других лимфоид-специфических ком-
понентов. Структурно-функциональный анализ демонстрирует,
что такие взаимодействия реализуются через посредника – кис-
лый сегмент в цитоплазматической области CD45-АР и через
домен киназы p56 lsk (рис. 1). Интересно, что способность
CD45-АР взаимодействовать с Lsk в отсутствие других лим-
фоид-специфических молекул пропорциональна степени ката-
литической активности p56 lsk. Эти данные позволяют
предположить, что CD45-АР – молекула, вовлеченная во взаи-
модействие между компонентами путем антиген-рецепторной
передачи сигнала. Более того, одной из предположительных
функций CD45-АР является распознавание активированных
Lsk-молекул и взятие их в зону окружения CD45.

Комплекс HLA 

СД1 является мультифакториальным аутоиммунным забо-
леванием с полигенным характером наследования. В настоящее
время известно 18 локусов предрасположенности к СД1, из ко-
торых 16 ассоциированы с развитием не только СД1, но и дру-
гих аутоиммунных заболеваний. Среди всех генетических
локусов предрасположенности к СД1 ведущая роль отводится
генам HLA [2]. Вероятно, существует большое количество гене-
тических форм СД1, причем большинство из них формируется
под влиянием генов в регионе HLA на хромосоме 6p21. Сочета-
ние конкретных аллелей на одной хромосоме (гаплотип) и со-
четание обеих хромосом (по одной от каждого родителя:
генотип) преимущественно определяет риск диабета. 
Основные гены, локализованные в пределах МНС, коди-
руют антиген лейкоцитов человека или HLA и подразделяются
на два основных молекулярных класса гликопротеинов клеточ-
ной поверхности. Они различаются по структуре, функциям
и распределению в тканях. Гены, кодирующие I класс МНС, со-
стоят из HLA-A-, B- и C-участков, тогда как класс II МНС ко-
дируется DR, DQ и DP генами. 
Основным типом АПК, который приводит к Т-клеточному
ответу, является дендритная клетка. Другие клетки, функцио-
нирующие как АПК, – это макрофаги, В-клетки [3] и, как не-
давно было установлено, звездчатые клетки (Ito клетки) [4].
Т-клеточная активация требует постоянного взаимодействия
между наивным ТКР Т-клетки и антиген-представляющим
пептидом МНС. 
Предрасположенность к СД1 определяется конкретными
HLA DR/DQ аллелями (например, DRB1*03-DQB1*0201 [DR3]
или DRB1*04-DQB1*0302 [DR4]) [5, 6]. Каждый аллель коди-
рует уникальную аминокислотную последовательность. Каждая
последовательность является обязательной лишь для опреде-
ленных пептидов и таким образом помогает избежать прямых
атак на иммунную систему. DR3/4-DQ8 (DQ8 является
DQA1*0301, DQB1*0302) – гетерозиготные генотипы, связан-
ные с высоким риском для СД1. Кроме того, HLA аллели, такие
как DQB1*0602, связаны с доминантной защитой от СД1 в раз-
личных популяциях [7]. 

Рис. 1. Возможная модель механизма действия CD45-АР

CD45

CD45-AP

P

CD4

Lck

TCR

a-b

g-e
d-e

ζ-ζ