Локус генетической предрасположности к диабету 1 типа (Сообщение 1)

О б з о р 

Л
о
к
у
с 
г е н е т и ч е с к о й 
п
р
е
д
р
а
с
п
о
л
о
ж
е
н
н
о
с
т
и 

к 
д и а б е т у 
1 
т и п а 
(
С
о
о
б
щ
е
н
и
е 
1 ) 

Д.А. Чистяков, И.И. Дедов 

Государственный научный центр РФ «ГосНИИ генетика» I 

(дир.-член-корр. 
РАН В.Г. Дебабов), 
Эндокринологический научный центр I 

(дир.-акад. РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва I 

И

нсулинзависимый 
сахарный 
диабет 
(ИЗСД) является мультифакторным заболеванием, характеризующимся специфическим аутоиммунным разрушением р-клеток Лангерганса поджелудочной железы. Предрасположенность к ИЗСД обусловлена как генетическими факторами, так и условиями окружающей среды [44]; 
анализ близнецов в семьях больных диабетом показал, что вклад генетического компонента в риск развития ИЗСД составляет лишь 36% [31], что свидетельствует о важной роли внешних факторов. 

Широкомасштабное сканирование генома человека с использованием панели высокополиморфных 
динуклеотидных микросателлитных маркеров, более 
или менее равномерно расположенных по всей геномной ДНК, выявило 12 локусов предрасположенности к ИЗСД на разных хромосомах [45]. Среди 
них наиболее важным является локус IDDM1, определяющий 35% семейной кластеризации ИЗСД и обладающий наивысшими значениями X s (т.е. отношения риска развития заболевания у потомков больных 
ИЗСД к уровню общепопуляционного риска) среди 
прочих локусов предрасположенности [11]. 

Локус предрасположенности 1DDM1 находится 
на хромосоме 6р21 и занимает область размером до 
20 сантиморганид. По сравнению с другими локусами предрасположенности IDDM1 обладает максимальными значениями Х§, колеблющимися в различных популяциях европеоидов от 1,7 до 4,2 [11]. 

Локус IDDM1 отождествляется с генами главного комплекса гистосовместимости класса П. Молекулы класса 11 экспрессируются так называемыми 
клетками, представляющими антигены, и участвуют 
в связывании и экспонировании на поверхности макрофагов процессированных фрагментов различных 
антигенов. В дальнейшем через посредство Т-клеточного рецептора происходит распознавание антигенов и инициируется иммунный ответ. Гены класса II также связаны с запуском аутоиммунных процессов при ИЗСД. 

Связь между генами HLA и ИЗСД подтверждается результатами популяционных исследований и семейного анализа. Популяционные исследования выявляют подобную связь как достоверно более высокую встречаемость определенных аллельных вариантов (генетических маркеров риска) у больных по 
сравнению со здоровыми индивидами. Анализ семей 
больных диабетом обнаруживает достоверно более 
высокое содержание предрасполагающих комбинаций молекул HLA класса II у близнецовых пар по 
сравнению с тем, что ожидается при случайной сегрегации. 

Локусы предрасположенности к ИЗСД были сначала определены как гаплотипы DR3 и DR4 серологическими методами. Позднее с появлением таких 
молекулярно-генетических подходов, как полиморфизм длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ) и 
генотипирование с использованием 
олигонуклеотидных зондов, специфических к определенным последовательностям, было подтверждено, что локус 
HLA-DQ является наиболее вероятным кандидатом 
на связь с диабетом [51]. 

У больных ИЗСД наряду с повышенным содержанием DR3 и DR4 отмечено снижение частоты 
встречаемости антигенов Dw2/DR2 и В7, что позволило говорить о них как о факторах, предохраняющих от раннего развития диабета [25]. Действительно, в популяциях Северной Европы эти маркеры 
оказывают защитный эффект, но в ряде средиземноморских популяций защитную роль играет присутствие не DR2, a DR5. Оказалось, что в этих популяциях распределение подтипов DR2 носит различный характер. Так, в Южной Европе один из 
подтипов 
DR2 (DR16) ассоциирован 
с аллелем 
DQ5, тогда как на севере континента другой подтип 
DR2 (DR15) специфически связан с DQ6, а гаплотип DR2 (15)-DQ6 предохраняет от ИЗСД [36]. Результаты данных исследований подтверждают центральную роль генов DQ в обеспечении генетического риска развития ИЗСД.