Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы и генетическая предрасположенность к нефропатии при инсулинзависимом сахарном диабете

Общие вопросы диабетологи 

Полиморфизм гена эндотелиальной 
NO-синтазы и генетическая 
предрасположенность к нефропатии при 
инсулинзависимом сахарном диабете 

О.Е. Воронько, ДА. Чистяков, М. В. Шестакова, Л. А Чугунова, М. Ш. Шамхалова, 
В. В. Носиков, В. Г. Дебабов, И. И. Дедов 

Государственный научный центр РФ "ГосНИИ генетика" (дир. - член-корр. РАН В.Г. Дебабов), 
Эндокринологический научный центр (дир.-акад. РАМН И.И. Дедов)РАМН, 
Москва 

А

иабетическая нефропатия (ДН) при инсулинзависимом сахарном диабете (ИЗСД) 
является объектом интенсивных генетических исследований. Это объясняется как наличием 
четких диагностических критериев и возможностью 
их количественной оценки, так и широким кругом 
наследственных факторов, прямым или косвенным 
образом формирующих генетическую предрасположенность к данной патологии. 

К числу последних относится ген эндотелиальной 
NO-синтазы (NOS3). Этот фермент катализирует 
реакцию 
образования 
окиси азота (N0) из L-аргинина. NO, ранее описанная как эндотелиальный фактор релаксации [91, играет важную роль в регуляции тонуса кровеносных сосудов (вазодилатация), работы глалкомышечной мускулатуры сосудистой стенки и процессе тромбообразования. 
Биологическая 
активность 
эндотелиальной 
NOсинтазы регулируется Са-кальмодулином, а экспрессия в клетках 
эндотелия происходит непрерывно, в отличие от NO-синтазы макрофагов. 

Ген NOS3 расположен на хромосоме 7q36 |5| и состоит из 26 
экзонов. В экзонах и интронах обнаружено несколько полиморфных участков, среди которых в настоящем исследовании 
изучены 
два, 
а 
именно 
минисателлитный 
повтор 
в 
интроне 
4 
(ecNOS4b/4a) [7] и мутация в положении 298 белковой последовательности, ведущая к замене остатка глутаминовой кислоты на 
аспарагиновую (Glu298Asp) |17]. 

Минисателлит ecNOS4b/4a в 4-м интроне насчитывает 2 аллеля, состоящих из 4 или 5 тандемных повторов размером 27 пар 
нуклеотидов (п.н.). Аллель ecN0S4a включает 4 повтора и короче другого аллеля (ecNOS4b) на 27 п.н. [15|. В популяции аллель 
ecNOS4b встречается.значительно 
чаще, чем аллель с 4 повторами. У австралийских европеоидов и японцев, гомозиготных 
по 
редкому аллелю, уровень нитратов и нитритов в крови, напрямую 
связанный со скоростью выработки N 0 эндотелием сосудов, достоверно выше, чем у индивидов с генотипом 4b/4b, что свидетельствует о потенциальной 
генетической 
роли генотипа 
4а/4а 
как фактора риска развития атеросклероза и заболеваний, приводящих к нарушению нормальной выработки окиси азота [12, 14|. 

Показаны достоверно более высокое содержание аллеля 4а и частота генотипа 4а/4а у пациентов 

со стенокардией в Австралии [15], среди японцев 
гипертонией и перенесших инфаркт миокарда [1 
13], что указывает на очевидное участие гена N 0 ! 
в генезе сердечно-сосудистых нарушений. Четк 
прослеживается связь между уровнем продукци 
N 0 в организме и выраженностью окислительно1 
стресса при сосудистой патологии: ингибироват 
синтеза и резкое снижение содержания N 0 в кр( 
вяном русле при накоплении свободных радикале 
кислорода и перекисей. Последний факт подтверл 
дается 
наблюдениями, 
выявившими 
достоверг 
более низкое содержание внеклеточной cynepoi 
сиддисмутазы (одного из ферментов антиоксидан 
ной защиты) у гомозиготных носителей аллеля
 
1 

гена NOS3 по сравнению с другими вариантами п 
нотипов [2]. 

Мутация в 298-м положении связана с т 
фарктом миокарда [8, 10], артериальной гиперт( 
нией [3, 4, 16], ишемической цереброваскуля] 
ной болезнью [6]; обнаружена более высокая ч; 
стота 
встречаемости 
молекулярного 
вариан' 
NO-синтазы с остатком аспарагиновой кислоты 
298-й позиции. Регрессионный анализ позволж 
рассматривать аллель 298Asp в качестве незав! 
симого фактора риска развития инфаркта ми( 
карда в японской популяции наряду с таким 
факторами, 
как сахарный диабет, 
гипертони 
курение, ожирение, повышенное содержание х< 
лестерина и др. [10]. 

Пока нет данных о результатах генетических и 
следований роли эндотелиальной NO-синтазы в п 
то генезе ДН при ИЗСД. Предпринятая нами попы 
ка оценить вклад этого гена в развитие ДН в мо 
ковской популяции представляет интерес как с то
1 

ки зрения углубления медико-генетических знанг 
о данной патологии, так и инициирования новь 
исследований генетики СД и его сосудистых осло> 
нений.