Москва

ИНФРА-М

2014

Филогенетическая 

теория общей патологии

патогенез 

метаболических пандемий

сахарный диабет

МОНОГРАФИЯ

В.Н. ТиТоВ

Титов В.Н.
Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез метаболи-

ческих пандемий. Сахарный диабет: Монография. — М.: ИНФРА-М, 
2014. – 223 с. + Доп. материалы [Электронный ресурс; Режим доступа 
http://www.znanium.com]. — (Научная мысль). — DOI 10.12737/654 
(www.doi.org).

ISBN 978-5-16-006539-7

Филогенетическая теория общей патологии предлагает рассматривать 

афизиологичные (патологические) процессы с позиций нарушения биологичес-
ких функций и реакций. Изменение восприятия патогенеза заболеваний дает 
возможность обсуждать и иные подходы к лечению, а самое главное – к про-
филактике болезней цивилизации.

Книга адресована студентам медицинских факультетов университетов, 

научным работникам и клиницистам, а также биологам, физиологам и клини-
ческим биохимикам.

ББК 52.5

УДК 616.01/09(075.4)
ББК 52.5

Т45

© Титов В.Н., 2014
ISBN 978-5-16-006539-7

Т45

Автор
В.Н. Титов – д-р мед. наук, проф., руководитель лаборатории клинической био-

химии ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» 
Министерства здравоохранения РФ

Материалы, отмеченные знаком 
, доступны в 

электронно-библиотечной системе znanium 

(www.znanium.com)

Оглавление

Список сокращений.......................................................................................................................5
Введение.............................................................................................................................................7

Глава 1 

ФилоГенетическая теория общей патолоГии. единый 
алГоритм патоГенеза болезней цивилизации – нарушение 
биолоГических Функций и реакций................................................ 13

1.1. Филогенетическая теория общей патологии.......................................................... 15
1.2. Теория биологических функций и реакций............................................................. 18
1.3. Паракринные сообщества клеток и регуляция метаболизма......................... 26
1.4. Регуляция артериального давления в паракринных сообществах  
и в организме. Патогенез эссенциальной (метаболической) артериальной 
гипертонии...................................................................................................................................... 28
1.5. Становление в филогенезе функций инсулина патогенез синдрома 
резистентности к инсулину..................................................................................................... 34

Глава 2 

становление в ФилоГенезе переноса и поГлощения 
клетками жирных кислот. биолоГическая Функция 
локомоции и система инсулина..................................................... 41

2.1. Становление в филогенезе функции локомоции и системы инсулина....... 42
2.2. Становление в филогенезе переноса и поглощения клетками жирных 
кислот................................................................................................................................................ 53
2.3. Пассивное и активное поглощение клетками ненасыщенных и 
эссенциальных полиеновых жирных кислот.................................................................. 64
2.4. Биофизические и биохимические основы транспорта через 
плазматические мембраны клеток жирных кислот..................................................... 76
2.5. Структура и функция глюкозных транспортеров.................................................. 82

Глава 3 

Функция митохондрий. последовательный синтез 
в ФилоГенезе насыщенных, ненасыщенных  
и полиеновых жирных кислот.......................................................... 91

3.1. Митохондрии: филогенез, физиология и биохимия............................................ 91
3.2. Окисление жирных кислот в митохондриях: роль карнитина и КоА.........100
3.3. Физиология митохондрий и пальмитиновая........................................................109
жирная кислота...........................................................................................................................109
3.4. Гипотеза о мировых океанах и синтез в филогенезе насыщенных, 
ненасыщенных и полиеновых жирных кислот ............................................................115

Глава 4 

пероксисомы – ФилоГенез, Функция и взаимоотношение 
с митохондриями. рецепторы активации пролиФерации 
пероксисом и экзоГенные пролиФераторы...............................135

4.1. Субклеточные органеллы, пероксисомы:  реализация биологической 
функции..........................................................................................................................................136
4.2. Различие метаболизма экзо- и эндогенной пальмитиновой НЖК. 
рецепторы активации пролиферации пероксисом. флавоноиды и 
изофлавоны..................................................................................................................................155
4.3. Гиполипидемическая активность фибратов, глитазонов  
и эссенциальных полиеновых жирных кислот – основа 
антигипергликемического действия ................................................................................172

 Глава 5

ГипоГликемическое действие Гиполипидемических 
препаратов. жирные кислоты и резистентность  
к инсулину. кетоновые тела и кетоацидоз................................193

5.1. Биологические основы синдрома резистентности к инсулину...............193-1
5.2. Диабет второго типа – структурно обусловленная форма...................... 193-10
5.3. Резистентность к инсулину при активации липолиза в жировых  
клетках рыхлой соединительной ткани и адипоцитах  
гормонозависимыми липазами ................................................................................... 193-16
5.4. Биологическая функция эндоэкологии, биологическая реакция 
воспаления и резистентность к инсулину............................................................... 193-23
5.5. Индивидуальные триглицериды, апоптоз, афизиологичное  
питание и резистентность к инсулину...................................................................... 193-31
5.6. Особенности регуляторного цикла Рендла.  
Активность Δ-9-десатразы и действие инсулина................................................. 193-40
5.7. Иные представления о формировании кетоновых тел  
и кетоацидозе....................................................................................................................... 193-45
5.8. Гипогликемическое действие гиполипидемических  
препаратов............................................................................................................................. 193-64
5.9. Жирные кислоты, глюкоза и инсулин в становлении  
синдрома инсулинорезистентности.......................................................................... 193-90

заключение.................................................................................................................................195
литература..................................................................................................................................195

Список сокращений

АГ – артериальная гипертония

АД – артериальное давление

апо – аполипопротеин

апо(а) – аполипопротеин (а)

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент

АР – артериальное русло

АТ II – ангиотензин II

АЭПЖК – арахидоновая эссенциальная полиеновая жирная кислота

БПЭХС – белок, переносящий эфиры холестерина

ВНС – вегетативная нервная система

ГЛП – гиперлипопротеинемия

ГТ – глюкозный транспортер

ГХС – гиперхолестеринемия

ДС – двойные связи

ДЭПЖК – докозагексаеновая эссенциальная полиеновая жирная ки-

слота

ЖК – жирные кислоты

ИР – инсулинорезистентность

КПАТ – карнитинпальмитоилацилтрансфераза

КТ – кетоновые тела

ЛП – липопротеины

ЛПВП – липопротеины высокой плотности

ЛПЛ – липопротеинлипаза

ЛПНП – липопротеины низкой плотности

ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности

МГ – метилглиоксаль

МДА – малоновый диальдегид

МЖК – моноеновые жирные кислоты

МС – метаболический синдром

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

НЖК – насыщенные жирные кислоты

ННЖК – ненасыщенные жирные кислоты 

НЭЖК – неэтерифицированные жирные кислоты

ООО – олеил-олеил-олеат

ОПО – олеил-пальмитоил-олеат

ПЖ – поджелудочная железа

ПЖК – полиеновые жирные кислоты

ПОП – пальмитоил-олеил-пальмитат

ПОС – пальмитоил-олеил-стеарат

ППО – пальмитоил-пальмитоил-олеат

ПЭХС – полиэфиры холестерина

РАПП – рецепторы активации пролиферации пероксисом

РСТ – рыхлая соединительная ткань

СД – сахарный диабет

СЖК – свободные жирные кислоты

СРБ – С-реактивный белок

ТГ – триглицериды

ФЛ – фосфолипиды

ФХ – фосфатидилхолин

ХС – холестерин

цАМФ – циклический аденозинмонофосфат

цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат

ЭПЖК – эйкозапентаеновая полиеновая жирная кислота

ЭТ – эндотелин

Подобно тому, как бывает болезнь тела, 

бывает также болезнь образа жизни.

Демокрит

Введение

Длительное историческое развитие одноклеточных и многоклеточных 

организмов, приматов и человека на всех ступенях филогенеза происхо-
дило при реализации многочисленных проб и ошибок и осуществлялось в 
соответствии с отработанными природой методологическими подходами 
общей биологии. Мы имеем в виду:

– системный подход как методологическую основу систематизации 

большого объема клинического и экспериментального материала на ос-
новании единого для всего живого филогенеза, последовательности ста-
новления структур и функций на многочисленных ступенях;

– единство структуры и функции, когда каждая структура in vivo ис-

полняет определенную функцию. При этом механизмы их реализации не 
всегда оптимальны. Так, если два органа синтезируют один и тот же бе-
лок, то протеин может реализовать две сходные, но разные функции, 
сформированные, возможно, с интервалом в миллионы лет;

– единство основных этапов фило- и онтогенеза. Если филогенез – это 

анамнез всего живого, то онтогенез – индивидуальный анамнез индиви-
дуума со всеми достоинствами и недостатками, отраженными в структуре 
его генома; онтогенез является сжатым, суммированным выражением 
филогенеза (Геккель);

– единую технологию становления в филогенезе функциональных 

систем со сходными функциями, но созданных на разных ступенях фило-
генеза.

Анализируя становление в филогенезе структур и функций, регуля-

цию их на уровне реализации биологических функций и реакций, мы по-
лагаем, рационально дополнить вышеизложенное следующими методо-
логическими подходами общей биологии:

– преемственность эволюционного формирования структур и функ-

ций: не создание нового для полной замены раннего, менее совершенно-
го, а многочисленные варианты улучшения и формирования дополни-
тельных структур с целью совершенствования ранее созданного;

– «биологическая субординация». В филогенезе более поздно сфор-

мированные системы не столь просто могут регулировать функции более 
ранних; новым структурам порой трудно «напрямую» регулировать клет-
ки, которые могут воспринять действие только филогенетически ранних 
гуморальных медиаторов. Новые регуляторные системы «надстраивают-
ся» над более ранними, не нарушают их действия, с ними тесно взаимо-
действуют; но повлиять на функцию более рано сформированных регуля-
торных систем не могут;

– единые принципы компенсации функций в эмбриогенезе. После 

«выбивания» генов при спорадических мутациях формируется компенса-

ция за счет экспрессии иных генов и формируется система, исполнявшая 
эти функции на предшествующей ступени филогенеза. Филогенетически 
ранняя система всегда менее совершенна;

– «функциональное тождество». В многоклеточном организме одно-

клеточные сохранили in vivo все присущее им функции. Многоклеточные 
отработали новые регуляторные и соматические функции только на осно-
ве способностей одноклеточных, в том числе и архиодноклеточных, от 
которых остались только «единичные» структуры.

Все происходящее в организме является функцией клеток. Все они in

vivo воспринимают межклеточную среду как внешнюю, и аутокринные 
механизмы «озабочены» функцией только самой клетки.

Мы полагаем, что патогенез более чем 30 тыс. заболеваний, включен-

ных в перечень ВОЗ, формируется по единому алгоритму. Основу его 
составляют неспецифичные функциональные реакции, биохимические 
параметры (аналиты) и клинические симптомы. Этиологические же фак-
торы обусловливают очень важные только специфичные черты патогене-
за, формирование которого происходит in vivo единообразно.

В ХХ в. атеросклероз, ожирение, артериальная гипертония (АГ) са-

харный диабет (СД) – так называемые болезни цивилизации – стали под-
линным бедствием современных людей. По нашему мнению, столь высо-
кая частота этих заболеваний обусловлена нарушениями основополагаю-
щих общебиологических функций и реакций. Возникшие десятилетиями 
противоречия и разночтения в патогенезе метаболических пандемий, от-
сутствие компромиссных предложений, способных сгладить существую-
щие противоречия могут быть разрешены только при формировании но-
вой филогенетической теории общей патологии.

Необходимо понять биологическое обоснование, которое дает воз-

можность выделить новую биологическую функцию эндоэкологии. Био-
логическое ее предназначение можно выразить так: в межклеточной сре-
де всегда должно быть «чисто». Реализуют функцию эндоэкологии био-
логические реакции экскреции и воспаления.

Важно понять и предложенные нами методологические подходы об-

щей биологии – преемственность становления в филогенезе биологиче-
ских функций и реакций и принцип биологической субординации. Этот 
основной подход и формирует на разных ступенях филогенеза единение 
регуляции in vivo метаболизма на трех принципиально разных уровнях:

1) химический, биохимический, гуморальный, аутокринный уровни 

регуляции каждой клетки;

2) химический, биохимический, гуморальный уровни регуляции мета-

болизма в паракринно (локально) регулируемых сообществах клеток;

3) физико-химический, физический способ регуляции метаболизма с 

уровня организма, реализуемый вегетативной нервной системой (ВНС).

Ограниченные возможности in vivo:
– обеспечить клетки достаточным количеством и физиологичными 

субстратами для оптимального протекания метаболизма;

– поддерживать «чистоту» межклеточной среды при филогенетически 

ограниченных возможностях реакций экскреции и воспаления;

– реализовывать биологическую функцию адаптации при действии 

гуморальных медиаторов в регуляции биологических функций и реакций 
на уровне паракринно регулируемых сообществ клеток, органов;

– регулировать функцию адаптации с уровня организма, реакцию 

компенсации локально в паракринных сообществах, при действии физи-
ческих, функционально более действенных, чем гуморальные, факторов.

Наличие неспецифичных изменений многих биохимических аналитов, 

физико-химических параметров и клинических проявлений заболеваний 
составляют единый алгоритм патогенеза всех метаболических пандемий.

С позиций предложенной нами новой филогенетической теории об-

щей патологии, которая логично продолжает гуморальную теорию К. 
Рокинатского (1824) и клеточную теорию патологии Р. Вирхова (1846), 
основу патогенеза СД составляют нарушения in vivo биологических 
функций трофологии, гомеостаза, эндоэкологии и адаптации. Нарушение 
биологических функций, отработанных в течение миллионов лет, мы по-
лагаем, и составляет основу патогенеза наиболее распространенных забо-
леваний – атеросклероза, АГ, СД, ожирения и метаболического синдрома 
(МС).

Здесь наиболее рационален системный подход, выявляющий общ-

ность становления многих нозологических форм заболеваний, их физио-
логичное и метаболическое единение.

В ХХ в. число нозологических форм заболеваний, по классификации 

ВОЗ, превысило 30 тыс. В этой ситуации необходимо вернуть в медицину 
общую биологию со всеми ее методологическими подходами и на их ос-
нове сформировать новые способы систематизации накопленного в меди-
цине фактического материала. Для выяснения патогенеза и столь тесного, 
пока не ясного, единения всех форм «метаболической пандемии», в том 
числе и диабета, мы предлагаем:

– обратить внимание не на различия патологических процессов, а на 

их общность, т.е. на единение нарушенного метаболизма и общность па-
тогенеза;

– в качестве функциональных единиц при установлении общности па-

тологических процессов использовать категории общей биологии – «био-
логические функции» и «биологические реакции».

Необходимо формировать представления о патогенезе заболевания в 

трехмерном, «реальном» пространстве, используя одновременно три век-
тора:

1) симптомы, функциональные пробы и количественное выражение 

биохимических, химических аналитов (параметров биологических жид-
костей) с диагностическим значением);

2) понимание каждого биохимического процесса в его взаимодействии 

с иными физико-химическими и биохимическими реакциями;

3) данные о становлении биологических функций и реакций на разных 

ступенях филогенеза.

В качестве третьего измерения в представлениях о патогенезе мы 

предлагаем использовать филогенез (единый анамнез всего живого) и 

возможность реально проследить становление вариантов нарушенной 
функции на ступенях филогенетического развития.

Все заболевания, включенные в классификатор ВОЗ, – это нарушения 

in vivo семи биологических функций. Рассмотрением патогенеза «мета-
болических пандемий» с позиций общей биологии и призвана заниматься 
фундаментальная медицина. Ее задача – оценивать in vivo различие и 
общность всех уровней регуляции, начиная от аутокринной (на уровне 
клетки), паракринной – на уровне автономных клеточных сообществ и 
все более высокие уровни регуляции, функционально объединяющие все 
системы органов. Подобными уровнями регуляции in vivo являются био-
логические функции. По сути, само формирование многоклеточных на 
ступенях филогенеза происходило именно с целью их реализации. В ка-
честве способов реализации биологических функций in vivo отработаны 
многие биологические реакции.

Нарушением какой же биологической функции являются нормо-, ги-

по- и гипергликемия, инсулинорезистентность (ИР), СД и МС? Исходя из 
последовательности филогенетического развития гипо-, нормо- и гиперг-
ликемия – это одно, а инсулин – совсем другое. Между действием ги-
пергликемии и началом участия инсулина в регуляции поглощения клет-
ками глюкозы в филогенезе прошли миллионы лет. Гипогликемия – это 
нарушение функции гомеостаза; гипергликемия – нарушение функции 
эндоэкологии, а изменение концентрации инсулина в межклеточной сре-
де – нарушение функции локомоции.

Миллионы лет животные жили и не синтезировали инсулин; живут 

они и сейчас. Однако неизвестно, каким образом у них происходит регу-
ляция биологических функций гомеостаза и эндоэкологии, нормализация 
гипо- и гипергликемии. Известно только, что такие животные поглощают 
пищу практически 24 ч в сутки и не способны передвигаться.

Резонно возникает ряд вопросов:
– если можно жить без инсулина, то каковы побудительные причины 

того, что β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы (ПЖ) 
«вдруг» начали синтезировать новый гуморальный медиатор;

– в рамках становления какой новой биологической функции возникла 

реальная потребность в действии инсулина;

– какие изменения в переносе в межклеточной среде, поглощении 

клетками и метаболизме в клетках субстратов для наработки энергии 
(синтеза АТФ) in vivo произошли после синтеза инсулина;

– одинаково ли регуляторное действие инсулина в биологической 

функции трофологии (функции питания) в период реализации биологиче-
ских реакций экзо- и эндотрофии;

– что такое ИР с патофизиологической точки зрения и одинакова ли 

функция гормона в период реализации биологических реакций экзо- и 
эндотрофии;

– что изменил инсулин в процессах депонирования субстратов нара-

ботки энергии in vivo и что такое инсулинзависимые клетки;

– каково на самом деле биологическое предназначение пероксисом и 

какова их связь с наработкой аденозинтрифосфата (АТФ) в митохондри-
ях;

– какой субстрат изначально «предпочитают» окислять митохонд-

рии – глюкозу или жирные кислоты (ЖК);

– в рамках функции питания каковы биохимические механизмы пере-

ключения реакции экзотрофии на реакцию эндотрофии и каковы биохи-
мические механизмы формирования физиологичной и патологической 
ИР?

Все поставленные вопросы обсуждаются в этой книге. Мы изложили 

представления о роли инсулина в реализации биологических функций и 
реакций, взгляды на патогенез диабета 1 и 2-го типов, отличия его от ИР, 
биологическое предназначение пероксисом, роль нутриентов (субстратов 
пищи) и действие медикаментозных препаратов – пролифераторов перок-
сисом и функциональное предназначение рецепторов для реализации их 
активности. Изложено также диагностическое значение стеарил-КоА-
десатуразы.

По нашему мнению, вся патология сердечно-сосудистой системы (с 

позиций биологии сосудисто-сердечной системы), все клинические фор-
мы АГ, диабет 1 и 2-го типов, ИР, ожирение, МС, патология апоВ-100 ЛП 
и адипоцитов, врожденные пороки сердца, заболевания миокарда состав-
ляют патологию функции локомоции.

Мы хотели бы донести до читателей в общем-то тривиальную мысль, 

что основные метаболические расстройства при СД состоят в нарушении 
метаболизма насыщенных жирных кислот (НЖК) и моноеновых жирных 
кислот (МЖК) – субстратов для наработки клетками энергии. И это ста-
новится причиной вторичного нарушения окисления митохондриями кле-
ток второго субстрата для синтеза АТФ – глюкозы. Если атеросклероз –
это патология переноса в составе ЛПНП и активного поглощения клетка-
ми эссенциальных полиеновых жирных кислот (ПЖК) путем апоВ-100 
рецепторного эндоцитоза, то ИР – это часто патология переноса в составе 
хиломикронов, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и ак-
тивного поглощения насыщенных и моноеновых жирных кислот инсу-
линзависимыми клетками в форме триглицеридов путем апоЕ/В-100 ре-
цепторного эндоцитоза. В силу последовательности становления в фило-
генезе у человека и приматов сочетанного переноса в составе апоВ-100 
ЛП вначале НЖК и МЖК, а затем ненасыщенных жирных кислот 
(ННЖК) и эссенциальных ПЖК, диабет 2-го типа формирует условия для 
развития атеросклероза, который часто становится причиной формирова-
ния ИР, но не диабета 2-го типа. И без привлечения методологических 
положений общей биологии проблему СД понять невозможно.

Необходимо в комплексе рассмотреть все проблемы медицины в рус-

ле общей биологии с позиций нарушения биологических функций и реак-
ций.

Необходимо также на основе общей биологии и биологической исто-

ричности филогенеза объяснить принципы физиологичного питания, его 
качественные и количественные аспекты. Следует в аспекте филогенеза 

биологически четко обосновать параметры функции питания и ее наибо-
лее важной части – реакции экзотрофии. Диабет – это в первую очередь 
патология ЖК, проблема инсулина в рамках реализации функции локо-
моции. Подобная точка зрения продуктивна в плане не только профилак-
тики, но и лечения диабета.