ДД

иабетическая нейропатия (ДН) является
одним из наиболее распространенных ослож-
нений сахарного диабета (СД). Из-за отсут-
ствия единых диагностических критериев ДН ее рас-
пространенность колеблется от 35 до 90% и зависит
от возраста больного, длительности и степени ком-
пенсации СД. Так, при длительности СД более 5 лет
распространенность ДН не превышает 15%, а при
длительности более 30 лет – достигает 50–90% [1].
Она практически одинаково часто обнаруживается
у больных СД1 и СД2 [2].
Наиболее характерной формой поражения ниж-
них конечностей при ДН является синдром диабети-
ческой стопы, обусловленный комплексом измене-
ний периферической нервной системы (дистальная
полинейропатия) и артериального русла (облитери-
рующий атеросклероз артерий нижних конечностей,
склероз Менкеберга), который грозит развитием
язвенно-некротических процессов и гангрены стопы. 
Дистальная ДН ассоциируется с медиакальци-
нозом артерий нижних конечностей, значитель-
ным снижением минеральной плотности костной
ткани (МПКТ) стопы и высокой частотой сердеч-
но-сосудистых заболеваний (ССЗ). В большинстве
случаев эти изменения наблюдаются у пациентов с
диабетической нейроостеоартропатией (стопа
Шарко), характеризующейся локальным остеопо-
розом стоп и в 90% случаев – обызвествлением
сосудов [3].
Диабетическая нейроостеартропатия чаще всего
поражает кости и суставы стоп и, по сути, проявляет-
ся разобщением процессов синтеза и резорбции кост-
ной ткани. Возрастает содержание маркеров костной
резорбции – пиридинолина и дезоксипиридинолина, а
также экскреция гидроксипролина. В острой фазе
диабетической нейроостеоартропатии значительно
повышается уровень костного изофермента щелоч-
ной фосфатазы [4–6]. Существенно увеличивается

также уровень С-концевого телопептида коллагена
I типа, что свидетельствует о преобладании резорб-
тивных процессов [7]. Важно отметить связь между
нарушением метаболизма в костной ткани и медиа-
кальцинозом артерий нижних конечностей.
Склероз Менкеберга является следствием веге-
тативной нейропатии; носит неатеросклеротический
характер поражения средних и крупных артерий
нижних конечностей. Патоморфологически обнару-
живается обызвествление (кальциноз) и утолщение
средней оболочки (медии) артерий. Диаметр просве-
та сосудов не уменьшается, но их стенки теряют эла-
стичность, становятся ригидными, что резко снижа-
ет адаптационные способности кровообращения в
конечностях [8]. Выявляемый рентгенологически
медиакальциноз артерий нередко ошибочно прини-
мают за облитерирующий атеросклероз. Обызвест -
в ление стенок артерий может обнаруживаться и у
лиц без нарушения углеводного обмена, причем с
возрастом частота возрастает (от 5% у молодых до
37% у пожилых). При СД склероз Менкеберга вы -
является в среднем в 3 раза чаще, чем у лиц с нор-
мальным углеводным обменом.
Кальцификации могут подвергаться различные
слои сосудистой стенки, включая медию при склеро-
зе Менкеберга и интиму при атеросклерозе.
Кальцификация не связана с формированием ате-
ром. Однако между медиакальцинозом и частотой
ССЗ существует тесная связь. 
Поиск связующего звена между повышенной
резорбцией костной ткани, медиакальцинозом и
облитерирующим атеросклерозом артерий нижних
конечностей привел к выяснению локальных моле-
кулярно-биологических механизмов взаимодей-
ствия остеопротегерином (OPG) и лигандом рецеп-
тора-активатора 
ядерного
фактора 
каппа-В
(RANKL), принадлежащих к семействам лигандов и
рецепторов фактора некроза опухолей (TNF). Эти

24
2/2007

Система остеопротегерин (OPG) –
лиганд рецептора-активатора ядерного
фактора каппа-В (RANKL) 
при диабетической нейроостеоартропатии 
и облитерирующем атеросклерозе 
артерий нижних конечностей 

М.В. Ярославцева, И.Н. Ульянова, Г.Р. Галстян

ФГУ Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий
(дир. – акад. РАН и РАМН И.И. Дедов)

соединения играют ключевую роль в формирова-
нии, дифференцировке и активности клеток кост-
ной ткани. Экспрессия RANKL и остеолиз индуци-
руются теми же факторами, что и кальциоз гладко-
мышечных клеток средней оболочки артерий. OPG
экспрессируется
также в атеросклеротических
бляшках [3, 9]. Механизм, посредством которого
изменение скорости кровотока индуцирует патоло-
гические процессы в костных клетках, неизвестен,
однако система OPG/RANKL играет важную роль в
процессах как кальцификации артерий, так и разви-
тия локальной остеопении [10, 11].
Все это подчеркивает актуальность изучения
этой системы при синдроме диабетической стопы,
при которой дистальная полинейропатия, медиа-
кальциноз, облитерирующий атеросклероз артерий
нижних конечностей и нейроостеоартропатия носят
комплексный и прогрессирующий характер.

Система OPG)/RANKL
В 1997 г. в трех разных лабораториях был выде-
лен белок, играющий важную роль в биологии
костной ткани. Белок, выделенный из клеток
кишечника крысы [12], оказался гликопротеином,
гомологичным членом суперсемейства TNF. Повы -
шение биосинтеза этого белка у мышей сопровож-
далось ростом его концентрации в крови и развити-
ем тяжелого остеопетроза в бедренной кости и
позвонках. Одновременно наблюдалось значитель-
ное снижение количества остеокластов (ОК). При
подкожном введении этот белок увеличивал кост-
ную массу животных и препятствовал ее потере
после овариэктомии. Он получил название «остео-
протегерин» (OPG).
В то же время из среды культивирования фибро -
бластов человека был выделен гепарин-связываю-
щий белок, способный тормозить образование ОК
[13]. Авторы назвали его «фактором, ингибирующим
остеокластогенез» (OCIF). В том же году Tan и соавт.
[14] идентифицировали новый член семейства рецеп-
торов TNF, который по строению и биологической
активности оказался идентичным OPG [14–16]. 
Открытие OPG значительно ускорило выделе-
ние и двух других белков, входящих в число важней-
ших компонентов, контролирующих резорбцию
кости в физиологических и патологических услови-
ях. Один из них, получивший название лиганда ОPG
(RANKL), является ключевым фактором активации
ОК. Другой, обозначаемый RANK, представляет
собой рецептор ОК, активация которого после свя-
зывания с RANKL стимулирует резорбирующую
активность этих клеток. Полагают, что характер
ремоделирования костной ткани во многом опреде-
ляется соотношением продукции OPG и RANKL.
Так, преостеобласты (преОБ) в большей степени
экспрессируют RANKL и в меньшей степени – OPG.

Повышенное соотношение OPG/RANKL способ-
ствует образованию и активации ОК. Когда остео -
бласты (ОБ) приобретают зрелый фенотип, отно-
шение OPG/RANKL уменьшается, и параллельно
снижается стимуляция ОБ остеокластогенеза [17]. 
OPG, связывая RANKL, предотвращает активи-
рующее влияние последнего на RANK ОК, что снижа-
ет как остеокластогенез, так и резорбирующую OK. 
Таким образом, OPG является ложным рецепто-
ром RANKL. Экспрессия OPG обнаружена во мно-
гих тканях (легкие, сердце, почки, печень, желудок,
кишечник, головной и спинной мозг, щитовидная
железа и кости), но за исключением угнетения
дифференцировки и активности ОК, его роль OPG
пока неизвестна [12, 18]. Однако нокаут гена OPG у
мышей приводит не только к тяжелому остеопорозу
и резорбции кости, но и к глубокой кальцификации
крупных артерий, а также выраженной пролифера-
ции интимы и медии сосудов [19]. 
Наибольшая экспрессия RANKL наблюдается в
костях, костном мозге и лимфоидной ткани (лимфа-
тические узлы, вилочковая железа, селезенка,
печень плода, пейеровы бляшки). Основная его роль
в костной ткани – стимуляция дифференцировки и
активности ОК и подавление апоптоза ОК. В отсут-
ствии RANKL у мышей наблюдается тяжелый
остеопетроз, нарушается прорезывание зубов, пол-
ностью отсутствуют ОК, нарушается ранняя диффе-
ренцировка Т- и В-клеток, лимфатических узлов и
тимуса [20, 21].
Рекомбинантный OPG человека (рOPGч) обла-
дает антирезорбтивным действием как in vitro, так и
при подкожном введении животным с остеопоро-
зом. P.J.Bekker и соавт. [22] провели первое клиниче-
ское рандомизированное плацебо-контролируемое
двойное слепое исследование 52 женщин в постме-
нопаузе, которым вводился рOPGч. Уже к 12-му
часу после однократного подкожного введения пре-
парата наблюдалась значимое снижение уровня С-
концевого телопептида коллагена I типа в моче.
Максимальное снижение этого показателя (пример-
но на 80%) отмечено на 4-й день после инъекции
рOPGч в дозе 3 мг/кг. Уровень костного изофермен-
та щелочной фосфатазы (маркера костеобразова-
ния) не менялся в течение 3 недель после введения
изучаемого препарата, а к 6-й неделе – снижался на
30%. Действие препарата после однократного введе-
ния сохранялось более 6 недель и не сопровожда-
лось заметными побочными эффектами [22].
Отдаленные эффекты OPG в отношении МПКТ,
частоты переломов и состояния сердечно-сосуди-
стой системы, требуют дальнейшего изучения. В то
же время применение OPG открывает широкие
перспективы лечения остеопороза, а возможно, и
других заболеваний, сопровождающихся повышен-
ной костной резорбцией.

Сахарный диабет
Осложнения

25
2/2007