Гены синтаз оксида азота (NOS1, NOS3) в развитии предрасположенности к сахарному диабету 1 типа

2/2007

ДД

остижения современной генетики, использование
ДНК-технологий и компьютеризации позволили
начать активное изучение генетических основ
сахарного диабета [1, 2, 6, 7, 16]. Роль генетических факторов в развитии сахарного диабета 1 типа (СД1) общепризнана. СД1 относится к многочисленной группе мультифакториальных заболеваний, имеющих полигенную
природу наследования, в появлении которых повинны
как генетические, так и экзогенные факторы [8, 9, 16].
Одной из наиболее продуктивных современных
технологий геномных исследований СД1 является анализ ассоциаций полиморфных генетических маркеров,
связанных с локусами генов, вносящих вклад в развитие болезни (кандидатных генов) [8, 9]. Список возможных кандидатных генов СД1 довольно обширен и
включает гены многих метаболических и физиологических систем: гены ренин-ангиотензиновой системы,
оксида азота, цитокинов и т. д. Эти гены активно исследуют в настоящее время, чтобы оценить силу их влияния на те или иные клинические проявления болезни,
выявить их сочетания («генетические ансамбли»),
которые либо предрасполагают, либо препятствуют
развитию сахарного диабета и его сосудистых осложнений [4, 6, 7, 12–14]. 
Оксид азота (NO) является участником практически
всех метаболических и физиологических процессов,
играя роль универсального регулятора. NO образуется
в эндотелии сосудов, гранулоцитах, макрофагах, тромбоцитах, гепатоцитах, гладкомышечных клетках, мез англиальных и нейронах. Он регулирует тонус кровеносных сосудов, тормозит агрегацию тромбоцитов и их
адгезию на стенках сосудов, вызывает расслабление
гладких мышц. NO функционирует в центральной и
вегетативной нервной системе [5, 10]. Наряду с регуля
торными функциями, NO обладает цитостатической/
цитотоксической активностью, выступая в качестве
одного из основных эффекторов системы клеточного
иммунитета: гиперпродукция NO активированными
макрофагами и нейтрофилами коррелирует с их цитотоксическим эффектом при аутоиммунных процессах.
Особый интерес представляет способность NО и его
производных влиять на синтез ряда важнейших белков
и ферментов как на уровне транскрипции, так и на
уровне трансляции [10].  
Синтез NО осуществляется семейством цитохром
Р-450-подобных гемопротеинов – NO синтаз (NOS).
Различают 3 формы NOS: нейрональную (nNOS), индуцибельную (iNOS) и эндотелиальную (eNOS), которые
кодируют соответствующие гены: NOS1, NOS2 и NOS3
[16–18]. Данные гены идентифицированы, установлена
их экспрессия в различных клетках и тканях, а также их
взаимосвязь 
с 
различной 
патологией 
человека
(табл. 1). Ген NOS1 картирован на длинном плече 12-й
хромосомы (12q24.2-q24.3). Размер гена составляет
более 200 kb и включает в себя 29 экзонов и 28 интронов [16–18]. Описано более 100 полиморфных маркеров
гена NOS1. Показана роль nNOS в патогенезе диабетической нейропатии в эксперименте (в спинном нервном
ганглии крыс с диабетом). Одним из ранних сосудистых
осложнений СД является диабетическая ретинопатия; в
сетчатке животных с экспериментальным диабетом
увеличено количество NO. Ген NOS3 картирован на
длинном плече 7-й хромосомы (7q36), состоит из 26
экзонов и 25 интронов, размером около 20 kb [16–18].
Известно более 100 полиморфных маркеров гена
NOS3, наиболее изученными являются следующие
полиморфные маркеры: VNTR, 894G/T, -691C/T, 
-788C/T, 774C/T, 1998C/G. 

Гены синтаз оксида азота (NOS1, NOS3) 
в развитии предрасположенности
к сахарному диабету 1 типа 

Е.И. Кондратьева1, В.П. Пузырев1,2, Н.В. Тарасенко1, Т.В. Косянкова2, 
Т.А. Милованова1, Н.Г. Гулиева1, Т.К. Гудкова1

1ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет 
(ректор – акад. РАМН В.В. Новицкий), МЗ РФ

2ГУ НИИ медицинской генетики 
(дир. – акад. РАМН В.П. Пузырев), ТНЦ СО РАМН, Томск

Ген/характеристика
nNOS
еNOS
(нейрональная синтаза оксида азота)
(эндотелиальная синтаза оксида азота)
Хромосомная локализация
12q24.2-q24.3
7q35-q36
Локализация в клетке
Цитоплазма
Связаны с мембраной
Типы клеток
Нейроны, миоциты скелетной мускулатуры
Эндотелий, тромбоциты, миокард
Активация
Кальцийзависимая
Кальцийзависимая
Ответ на стимуляцию
Конститутивный фермент
Конститутивный фермент

Таблица 1

Характеристика изоформ синтаз оксида азота