Вияние орхидэктомии на иммунный статус мышей гибридов F1

ИНСТИТУТ КЛИНИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ СО РАМН 

НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГРАРНЫЙ 

УНИВЕРСИТЕТ 

 

 

 

 

 

ВЛИЯНИЕ ОРХИДЭКТОМИИ НА ИММУННЫЙ 

СТАТУС У МЫШЕЙ ГИБРИДОВ F1  

Монография 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Новосибирск 2011 

УДК  619:612.017.12:636.02 
ББК 48.47 
В 586     
          
А в т о р ы: О.П. Колесникова, О.Т. Кудаева, С.А. Арсенова,  
В.Н. Кисленко, Е.В. Гойман, Е.Д. Гаврилова 
 
Р е ц е н з е н т ы: д-р вет. наук, проф. Плешакова В.И.;  
                                д-р. мед. наук, проф. Рудаков Н.В. 
 
В 586      Вияние орхидэктомии на иммунный статус 
мышей гибридов F1 / О.П. Колесникова, 
О.Т. Кудаева, С.А. Арсенова, В.Н. Кисленко, 
Е.В. Гойман, Е.Д. Гаврилова; Новосиб. гос. аграр. 
ун-т. – Новосибирск, 2011. – 112 с. 
 
ISBN 978-5-94477-100-1 
 
Известно, что одним из отрицательных эффектов кастрации, в 
частности у домашних котов, является увеличение частоты заболеваний 
мочевыделительной системы. При этом кастрации домашних котов – 
это одна из самых распространенных операций в ветеринарной практике. Но конкретные механизмы развития патологии почек, участия аутоиммунных компонентов, воспаления изучены мало. Монография содержит результаты экспериментального исследования участия иммунных 
механизмов в возникновении заболеваний почек вследствие орхидэктомии. 
УДК 619:612.017.12:636.02 
ББК 48.47 
 
 
 
 
 
© Новосибирский государственный  
аграрный университет, 2011 
ISBN  978-5-94477-100-1 

ВВЕДЕНИЕ 

В настоящее время в научной литературе широко обсуждается роль половых гормонов в регуляции функций иммунной системы. Установлено, что возрастная инволюция 
тимуса ускоряется во время полового созревания – период, 
когда резко возрастает уровень половых гормонов (Whitacre 
et al., 2001; Ярилин, 2003). В литературе имеются данные, 
свидетельствующие о половом диморфизме  в иммунном 
ответе, который обусловлен половыми стероидными гормонами (Myers et al., 1972; Кудаева, 1993; Абрамов, 1996).  Известно об асимметричном распространении аутоиммунных 
заболеваний среди мужчин и женщин. Около 80% пациентов с такими аутоиммунными болезнями, как системная 
красная волчанка (СКВ), аутоиммунный тироидит, аутоиммунный гепатит, склеродермия и др., являются женщинами. 
Это объясняется стимулирующим действием женских половых гормонов – эстрогенов – на гуморальный иммунный 
ответ. Повышенное антителообразование может сопровождаться появлением антител против собственных тканей организма. Тестостерон, напротив, угнетает гуморальный иммунный ответ, а значит, снижается риск проявления аутоиммунных реакций  (Grossman, 1984; Olsen, Kovacs, 2001).  
Кастрация – одна из самых распространенных операций 
в ветеринарной практике. Полное удаление семенников 
приводит к резкому снижению тестостерона в организме 
(Charing et al., 1988). Известно, что продолжительность 
жизни у кастрированных животных  дольше, чем у некастрированных (Kraft, 1998; Greer et al., 2007). Однако хирургическое удаление гонад может приводить к возникновению 
различных патологий, ухудшающих качество жизни животных, таких как ожирение  (Fettman et al., 1997; Kanchuk et 
al., 2002; Nguyen et al., 2004), сахарный диабет (Hoenig et al., 
2002; Kanchuk et al., 2002), гипотиреоидизм (Milne, 1981; 
Panciera, 1994). Твердо установлено, что гипогонадизм у 

мужчин (дефицит тестостерона), который приводит к нарушениям костно-кальциевого обмена, является одним из 
этиологических факторов камнеообразования в почках, а 
андрогенная терапия статистически значимо замедляет этот 
процесс (Александров и др., 2008). У животных разных видов также показано, что гонадэктомия (GE) приводит к увеличению частоты болезней нижних мочевыводящих путей 
(Stubbs et al., 1996; Lekcharoensuk et al., 2001; Spain et al., 
2002). У гонадэктомированных крыс обнаружено более тяжелое течение хронической почечной недостаточности 
(ХПН), чем у интактных животных (Ali et al., 2001). Другими исследователями показано, что кастрация старых крыс  
предотвращает повреждение почек и увеличивает клубочковую фильтрацию (Reckelhoff et al., 1992; Fortepiani et al., 
2003). Кастрация самцов гипертензивных крыс  также ослабляет  воспалительные процессы в почках и протеинурию. Обработка кастрированных гипертензивных самцов 
крыс  дегидротестостероном приводила к усилению повреждения почек  (Ji еt al., 2005). Однако конкретные механизмы развития  патологии почек, участия аутоиммунных компонентов, воспаления изучены мало. По данным одних авторов,  воспаление нижних мочевыводящих путей и мочекаменная болезнь протекают без воспаления почек (Bufferington et al., 2006; Westropp et al., 2006). Другие исследования показали, что смешаный цистиновый и струвитный 
уролитиаз у кошек сопровождался воспалением почек 
(Amiel et al., 2006).  
Известно влияние гонадэктомии на некоторые параметры иммунной системы. В результате гонадэктомии останавливается возрастная инволюция тимуса и наблюдается его 
гиперплазия (Sutherland et al. 2005; Safadi et al., 2000; Fitzpatrick еt al., 1991). В литературе описано усиление антителообразования после кастрации у мышей, крыс (Eidinger, 
Garett 1972; Tartarcovsky et al., 1981; Ainbeder et al., 1968), 

хряков (Ефанова, 2006), повышение продукции аутореактивных антител (Viselli et al., 1995). При этом антителообразование у гонадэктомированных самцов становится более 
интенсивным чем у самок (Eidinger and Garett 1972). Возникает вопрос, возрастет ли риск развития аутоиммунных реакций в организме при такой усиленной продукции антител 
и является ли этот аутоиммунный компонент одним из 
этиологических факторов, который приводит к увеличению 
частоты болезней нижних мочевыводящих путей вследствие орхидэктомии. 
Одной из моделей аутоиммунных нарушений, активно 
используемых в экспериментальных работах, является модель на основе хронической реакции трансплантант против 
хозяина 
(РТПХ) 
в 
полуаллогенной 
системе 
DBA/2(C57BL/6 × DBA/2)F1 (когда клетки селезенки одного из родителей, самок линии DBA/2, вводят внутривенно 
гибридам первого поколения) (Via et al., 1991). Течение 
хронической РТПХ у самок может быть направлено по двум 
разным путям: с преобладающим влиянием Th2-клеток 
(группа lupus, в которой развивается иммунокомплексный 
гломерулонефрит) или Th1-клеток (группа nonlupus без развития нефрита) (Кудаева, 1993). Иммунопатологическое состояние, возникающее в результате индукции РТПХ, хорошо изучено и описано на самках, но практически нет данных о возможности индукции этого состояния на самцах. 
Поэтому целью наших исследований было охарактеризовать влияние кастрации на параметры гуморального и 
клеточного иммунного ответа в динамике у интактных мышей гибридов F1 и частоту развития аутоиммунного расстройства в экспериментальной модели. В процессе исследования были сформулированы задачи: 1) изучить влияние 
кастрации на массу и  количество ядросодержащих клеток 
тимуса и селезенки у самцов гибридов B6D2F1; 2) изучить 
выраженность реакции гиперчувствительности замедленно

го типа (ГЗТ) у кастрированных животных; 3) исследовать 
влияние кастрации на количество антителообразующих клеток селезенки (IgM-АОК и IgG-АОК) во время первичного и 
вторичного 
гуморального 
иммунного 
ответа 
на 
Тзависимый антиген; 4) изучить влияние кастрации на частоту развития люпус-нефрита у животных в разные сроки относительно индукции хронической РТПХ; 5) определить 
влияние мурамилдипептида (MDP) на частоту развития люпус-нефрита у кастрированных животных после индукции 
хронической РТПХ; 6) исследовать уровень IgE и тестостерона в сыворотке крови у интактных кастрированных самцов и кастрированных самцов с хронической РТПХ. 
 
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 

AКТГ – адренокортикотропный гормон 
АОК – антителообразующие клетки селезенки 
АР – андрогенные рецепторы  
БНМП – болезни нижних мочевыводящих путей 
ГБМ – базальная мембрана клубочков 
ГЗТ – гиперчувствительность замедленного типа 
ГФП – гломерулярная фильтрация почек 
ИКГ – иммунокомплексный гломерулонефрит 
ИЛ7, ИЛ4, ИЛ-1β, ИЛ-18 – интерлейкины 
ИФ-γ – интерферон 
ЛГ – лютеинизирующий гормон 
ЛПС – липополисахарид 
МНС – главный комплекс гистосовместимости 
РТПХ – реакция трансплантат против хозяина 
РЭС – ретикулоэндотелиальная система 
СКВ – системная красная волчанка 
ФГ – фолликулостимулирующий гормон 
ФНО – фактор некроза опухоли 
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон 

ХПН – хроническая почечная недостаточность 
ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы 
ЭБ – эритроциты барана 
ЭПК – эпителий клубочков 
GE – гонадэктомия 
ЭР – эстрогенные рецепторы 
Ig Е, IgA, IgG, IgM – иммуноглобулины 
LHRH – лютеинизирующий релизинг-гормон 
Th1, Th2 – Т-хелперы  
МDP – мурамилдипептид 
ТРО-Аb – главный микросомальный антиген пероксидазы 

1. СОСТОЯНИЕ ИЗУЧЕННОСТИ ВОПРОСА 
 
1.1. Общее влияние орхидэктомии на организм 
 
Тестостерон – преобладающий гормон в крови самцов, 
вырабатывается преимущественно (95%) яичками, образуется из холестерина, в значительно меньших количествах – 
корой надпочечников. Основное физиологическое действие 
тестостерона связано с регуляцией различных звеньев репродуктивной системы. Эндогенные андрогены (в основном 
тестостерон), секретируемые яичками, и их основной метаболит дигидротестостерон ответственны за развитие наружных и внутренних половых органов и вторичных половых 
признаков. Помимо этого тестостерон влияет на процессы 
метаболизма костной ткани, оказывает гипохолестеринеми-
ческий эффект (Тепперман и др., 1989; Ткачук, 1994; Бирюкова, 2000).  
Хирургическая кастрация на сегодняшний день является одной из наиболее широко применяемых в ветеринарии 
операций (Смолькина, 2003). 
После двусторонней орхидэктомии в сыворотке крови 
резко уменьшается концентрация тестостерона (Charing and 
Runde, 1988; Kashwagi еt al., 2005), а также гонадотропных 
гормонов – лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФГ) (Heng et al., 1986).  
У крыс линии Wistar были обнаружены следующие изменения концентрации тестостерона в простате, сыворотке 
крови, семенной жидкости. Содержание тестостерона и дегидротестостерона через 72 ч уменьшалось в простате на 42 
и 3, в семенных пузырьках – на 52 и 2, в семенной жидкости – на 49 и 35% соответственно. Через 6 ч после кастрации концентрация тестостерона в сыворотке крови уменьшается на 50 и 4% (Kashwagi еt al., 2005).  

Если продукция тестостерона у некастрированных самцов мышей  осуществляется преимущественно в тестикулах 
(Lahita et al., 1983, 1987), то после кастрации  андрогены могут синтезироваться в коре надпочечников (Rang, Dale, 
1991). Схожие механизмы могут обнаруживаться у овариоэктомированных самок мышей. Кроме того, некоторые другие ткани, такие как печень, мышцы, жир, могут преобразовывать предшественники стероидов, например, холестерол 
в эстроген (Rang, Dale, 1991). 
 
1.1.1. Положительные и отрицательные 
эффекты орхидэктомии 
 
Известно, что продолжительность жизни у кастрированных животных дольше, чем у некастрированных (Kraft, 
1998; Greer et al., 2007). Кастрация оказывает положительное влияние на течение некоторых патологий.  У сук и кошек после кастрации уменьшается риск развития опухолей 
молочных желез, матки и яичников (Moulton et al., 1986; 
Overley et al., 2005), уменьшается смертность от гнойного 
воспаления матки (Okkens et al., 1997). У человека, например, кастрация положительно сказывается на  течении рака 
предстательной железы (Charing, Runde, 1988). Однако у 
кобелей и котов кастрация не влияет на возникновение и 
редукцию аденокарциномы предстательной железы (Obradovich et al., 1987; Caney et al., 1998). Хотя опухоли предстательной железы у котов и кобелей встречаются редко, в 
большинстве случаев они являются злокачественными 
(Weaver, 1981). Известно о благоприятном эффекте гонадэктомии при поликистозе почек: наблюдается уменьшение 
количества кист в почках, в крови снижается концентрация 
азотистых продуктов (Smith et al., 2006). Кастрация старых 
крыс предотвращает уменьшение гломерулярной почечной 
фильтрации, развитие повреждения почек (Reckelhoff et al., 

1992; Fortepiani et al.., 2003; Baylis,1994) и протеинурию (Ji 
et al., 2005). 
У разного вида животных и человека после кастрации 
выявляются морфофункциональные изменения в щитовидной железе (Бердиев, 1976; Мануилова, 1968; Данилевская, 
1967). Выключение гормональной деятельности половых 
желез сопровождается снижением функциональной активности щитовидной железы у собак, кроликов обоего пола 
(Бердиев, 1976) и у бычков (Данилевская, 1967). Кастрация 
является одним из факторов риска развития гипотиреоидизма у котов и собак (Milne, Hayes, 1981; Panciera, 1994). 
Кастрация животных замедляет наступление возрастных изменений в концентрации ДНК и РНК во всех железах. Кастрация бычков задерживает окостенение трубчатых 
костей и резко снижает интенсивность роста мускульной 
ткани (Данилевская, 1967). 
У животных (собак, морских свинок, белых крыс) после 
удаления половых желез в нервно-железистом аппарате печени появляется парабиотическое состояние и заметны 
функциональные и гистохимические сдвиги. Характер и 
степень их зависят от видовых и индивидуальных особенностей животных, а также от времени, прошедшего после 
кастрации. Нормализация функциональной деятельности 
печени наступает не ранее чем через 2 мес после кастрации 
(Скакун, 1969). 
Кастрированные животные подвержены развитию ожирения. Так у кастрированных котов ожирение встречается в 
3,5 раза чаще, чем у интактных животных (Fettman et al., 
1997; Kanchuk et al., 2002; Nguyen et al., 2004). Развитие посткастрационного 
гиперлипогенеза 
обусловлено, 
повидимому, с одной стороны, снижением секреции катехоламинов, обладающих жиромобилизирующим эффектом, а 
с другой – гиперглюко- и адренокортицизмом (Мануилова, 
1968; Ермоленко, 1973). В развитии  ожирения определен