Маркеры апоптоза у больных сахарным диабетом 1 типа в дебюте заболевания

4/2009

Сахарный диабет

О
О

дной из актуальных проблем эндокринологии является
изучение аутоиммунного процесса при сахарном диабете (СД). Важную роль в развитии патологических
процессов, в том числе аутоиммунных, играет апоптоз (программированная гибель клеток). В иммунной системе он является одним из основных регуляторов численности популяций
клеток. Именно этот процесс ограничивает экспансию активированных клонов, препятствуя развитию воспаления и аутоиммунных реакций.
Апоптоз может быть вызван различными индукторными факторами. «Активационный» апоптоз развивается в результате дисбаланса активационных сигналов и / или вследствие экспрессии
и последующего связывания специализированных рецепторов
индукции апоптоза. Хорошо изучена последовательность событий взаимодействия белка семейства TNF (tumor necrosis factor)
со специфическими рецепторами, которая приводит к апоптозу
клетки. Представителем этой группы является система Fas/Fas L.
Для этой системы не известны другие функции, кроме как индукция апоптоза клетки. Fas/APO-1/CD95 – рецептор, по структуре относящийся к семейству TNF. Fas конститутивно
экспрессируется на поверхности клеток многих типов: тимоцитах, лимфобластоидных клеточных линиях, активированных Ти В-лимфоцитах, фибробластах, гепатоцитах, миелоидных клетках и ряде других. В цитоплазматической части этого рецептора
имеется «домен гибели» (DD – dearth domen), который вовлекается в белок-белковое взаимодействие с цитоплазматическими
белками, генерируя «сигнал смерти». 
Fas-L/CD95L относится к трансмембранным протеинам
II типа. Fas-L экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах, натуральных киллерах, а также на β-клетках. Fas-L существует 
в 
двух 
формах 
– 
нерастворимой, 
или

мембраносвязанной, и растворимой, отщепляемой от клетки
с помощью металлопротеаз. Растворимая форма, попадая
в циркуляцию, провоцирует клетки, имеющие на своей поверхности Fas-рецептор, к апоптозу. 
Программированная гибель клеток играет особую роль
в функционировании иммунной системы. Таким путем регулируется ответ иммунокомпетентных клеток на антигенные стимулы,
определяется характер, динамика и длительность иммунного ответа, формирование иммунологической толерантности.
В иммунной системе CD95 и CD95L вовлечены в опосредованную T-лимфоцитами цитотоксичность. Под влиянием антигенной 
стимуляции 
происходит 
индукция 
CD95L
на поверхности клеток [1]. В основном CD95L экспрессируется
активированными CD4+ и CD8+ Т-клетками. На периферии
зрелые Т-клетки, распознавая аутоантигены, элиминируются
с участием Fas-рецепторов. Для обеспечения удаления активированных лимфоцитов в завершающей фазе иммунного ответа
должен быть запущен процесс устранения лимфоцитов [2, 3].
Таким образом, система Fas/Fas-L занимает центральное место
в регуляции периферического иммунного ответа.
Процессу апоптоза отводится ведущая роль как основному
механизму деструкции β-клеток, возникающей при СД1
[1, 2, 4]. Между тем маркеры запрограммированной гибели клеток при аутоиммунном СД, в частности при медленно прогрессирующем аутоиммунном диабете взрослых – LADA, еще
недостаточно исследованы. 
При СД1 выявляется резистентность лимфоцитов к апоптозу, чем, возможно, объясняется характер и продолжительность аутоиммунного ответа при данном заболевании. Также
наблюдается снижение экспрессии проапоптозного рецептора
CD95 на поверхности Т-лимфоцитов [5, 6]. 

Маркеры апоптоза у больных сахарным
диабетом 1 типа в дебюте заболевания

Е.В. Пекарева, Т.В. Никонова, В.А. Горелышева, С.А. Прокофьев, Я.С. Зверева, С.М. Степанова, О.М. Смирнова

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва 
(директор – академик РАН и РАМН И.И. Дедов )

Цель. Изучение активационных маркеров апоптоза (CD95, CD95L) на лимфоцитах периферической крови у больных сахарным диабетом
1 типа (СД1) в дебюте заболевания. 
Материалы и методы. Обследовано 33 пациента (25 мужчин и 8 женщин), которые были разделены на две группы. Проведено биохимическое, генетическое и иммунологическое обследование. 
Результаты. У больных с «классическим» вариантом дебюта СД1 выявлено достоверное снижение содержания лимфоцитов, экспрессирующих CD95, и увеличение CD95L+-лимфоцитов по сравнению с контрольной группой. Более высокие показатели лимфоидных клеток,
экспрессирующих CD95L, отмечены у пациентов, имеющих гены высокого риска развития СД1. 
Заключение. На основе полученных данных можно предположить, что при СД1 отмечается угнетение регуляторного механизма апоптоза активированных лимфоцитов, что может способствовать пролонгации аутоиммунного ответа. 
Ключевые слова: сахарный диабет 1 типа, апоптоз, CD95, CD95L

Markers of apoptosis in patients with type 1 diabetes mellitus at the onset of the disease
E.V. Pekareva, T.V. Nikonova, V.A. Gorel’sheva, S.A. Prokofiev, Ya.S. Zvereva,  S.M. Stepanova, O.M. Smirnova 
Endocrinological Research Centre, Moscow

Аim. This work was to study activation markers of apoptosis (CD95, CD95L) on peripheral blood lymphocytes of patients with type 1 diabetes mellitus
(DM1) at the onset of the disease. 
Materials and methods. A total of 33 patients (25 men and 8 women) divided into 2 groups were available for biochemical, genetic, and immunological
examination. 
Results. Those with the «classical» onset of DM1 had significantly fewer CD95-expressing lymphocytes and more CD95L+ lymphocytes than control
subjects. Carriers of genes responsible for high risk of DM1 showed especially large number of lymphocytes expressing CD95L. 
Conclusion.It is conjectured that DM1 is characterized by the suppression of mechanism controlling apoptosis of activated lymphocytes that may promote prolongation of the immune response.
Key words: type 1 diabetes mellitus, apoptosis, CD95, CD95L

86

Диагностика, контроль и лечение

SD4_2009_08:SD-2009new  10.02.10  11:27  Page 86