Стратегия поиска маркеров генетической предрасположенности к сосудистым осложнениям сахарного диабета на примере диабетической нефропатии

Стратегия поиска маркеров генетической 
предрасположенности к сосудистым 
осложнениям сахарного диабета на 
примере диабетической нефропатии 

Я.Ю. Кондратьев , М.В. Шестакова. Л.А. Чугунова. М.Ш. Шамхалова. *Л.М. Демуров.
 ; :Д.А. Чистяков. 

"Р.А. Туракулов. O.K. Викулова. *В.В. Носиков. И.П. Дедов 

Эндокринологический 
научный 
центр 
РАМН 
(дир.-акад. 
И.И.Дедов), 
Москва 

^Государственный 
научный 
центр 
РФ "Гос НИИ 
Генетика". 

(дир.1ыен-корр. 
РАН В.Г.Дебабов), 
Москва I 

С

осудистые осложнения сахарного диабета, 
как и основное заболевание, являются клинически гетерогенными и этиологически многофакторыми патологиями, развитие которых находится под полигенным контролем. Можно выделить несколько групп факторов, взаимодействие которых в 
конечном счете приводит к клинической манифестации ангиопатий: гормонально-метаболические, генетические, экологические, а также ментальные и социально-поведенческие. Основной вклад в этиопатогенез 
диабетических ангиопатий вносят гормонально-метаболические факторы и, прежде всего, обусловленные 
гипергликемией, неферментативное 
гликпрование 
белков, активация сорбитолового пути обмена глюкозы, усиление "окислительного" стресса и снижение 
антиокспдантной защиты. Кроме метаболических нарушении, в развитии диабетических ангиопатий участвуют и генетические факторы, рост интереса к которым со стороны врачей-диабетологов напоминает неконтролируемую цепную реакцию. Отчасти это объясняется 
эйфорией 
и 
неоправданно 
большими 
надеждами, возникающими у клиницистов под влиянием многочисленных сообщений об успехах молекулярной генетики сахарного диабета (при отсутствии 
ясных представлений о реальных возможностях и ограничениях этого нового для диабетологии направления). Поэтому для лучшего понимания обсуждаемой 
проблемы напомним некоторые понятия молекулярной и популяционной генетики. 

Полиморфизм гена - эволюционно закрепленная 
многовариантность одного и того же гена (варианты 
гена - аллели). Иногда может проявляться в качественных или количественных свойствах своего белкового продукта - в структуре фермента, его специфичности, сродстве к субстрату, активности, концентрации и т.д. 

Полиморфный генетический маркер - вариабельный участок ДНК. в различной степени сцепленный 
(ассоциированный) с каким-либо признаком. Может 
быть как анонимным, так и "адресным" (находиться 
вблизи или внутри конкретного гена). 

Ген-кандидат — ген. продукт экспрессии которого 
(фермент, гормон, рецептор, структурный или транспортный белок) может прямо или косвенно участвовать в развитии изучаемой патологии. Поиск полиморфных маркеров различных генов-кандидатов и их 
использование в изучении генетической предрасположенности к болезни основано на знании механизмов ее 
развития и предположении, что данный полиморфный маркер может быть выражен фенотпппчески (биохимически). 

Генотип - парный набор аллелей гена пли его маркера, поскольку большинство генов картировано не на 
половых, а на соматических хромосомах, которые у 
человека имеются в двух копиях - по одной от каждого из родителей. Генотип дискретен и постоянен на 
протяжении всей жизни своего носителя, его определение объективно и однозначно, а распространенность 
в популяции может быть точно установлена. 

Фенотип болезни - совокупность внешних (биохимических и симптоматических) проявлений клинически гетерогенной патологии. В популяции фенотип болезни по степени выраженности распределен непрерывно и может изменяться во времени как необратимо 
(прогрессировать в направлении "здоровье - 
болезнь"), так и циклически. В последнем случае изменения фенотипа могут повлиять на оценку распространенности патологии. Так. даже относительно неболь