Вилдаглиптин: первый инновационный ингибитор ДПП-4

3/2010

Сахарный диабет
Диагностика, контроль и лечение

Д
Д

алеко не все представляют себе, насколько тернист путь
ученого к созданию новых лекарственных препаратов.
Процесс изобретения и вывода новых молекул на
рынок полон препятствий и напоминает езду на американских
горках с высоченными взлетами и глубокими падениями. 
Выбор кандидата для нового лекарства очень сложен. Открытию новой эффективной молекулы предшествует масса неудач, скрытых в лабораториях и невидимых общественности.
На рынок выходят победители – молекулы, преодолевшие все
преграды на пути к пациенту, доказавшие свою эффективность
и безопасность в большом количестве клинических испытаний. 
Изобретению каждой молекулы предшествуют долгие исследования в области механизмов развития заболевания,
на коррекцию которых будет направлено будущее лекарство. 
Ранее наибольший интерес на поле сахароснижающих препаратов представляло создание более эффективных сенситайзеров к инсулину. В настоящий момент фокус исследований
сместился к самой сути патогенеза сахарного диабета 2 типа
(СД2), а именно – дисфункции островковых клеток поджелудочной железы. Важно понимать, что для обеспечения нормальной толерантности к глюкозе необходимо как достаточное
количество инсулина, так и нормальное количество глюкагона.
При дисфункции β- и α-клеток возникает дисбаланс
инсулин/глюкагон, и избыточная секреция глюкагона α-клетками приводит к высвобождению эндогенной глюкозы клетками печени и усилению гипергликемии. В то же время
имеющаяся при СД2 инсулинорезистентность проявляется
в снижении утилизации глюкозы тканями, повышении секреции инсулина для компенсации гликемии, что приводит к истощению оставшихся резервов поджелудочной железы. 
Так как современные сахароснижающие препараты не могут
остановить прогрессирующее снижение островковой функции,
то перед учеными стояла задача найти средство, обеспечивающее протекцию уязвимым β-клеткам. Их взгляды обратились
к инкретинам – гормонам желудочно-кишечного тракта, вырабатываемым в ответ на прием пищи и вызывающим стимуляцию секреции инсулина. 
La Barre и Still впервые предложили термин «инкретины»
в 1930 г. В конце 1980-х гг. прошлого века несколько исследовательских групп в разных странах мира совершенно независимо
друг от друга установили, что наиболее мощным инкретином у
людей является вещество, подобное глюкагону, глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). Его секреция происходит только

при поступлении в организм нутриентов, в основном углеводов,
что обусловливает глюкозозависимое действие инкретинов.
В физиологической концентрации ГПП-1 воздействует именно
на островковые клетки: он усиливает секрецию инсулина
β-клетками поджелудочной железы, ингибирует секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, улучшает утилизацию глюкозы мышечной и жировой тканями [1]. Но, что самое
важное, помимо быстрых эффектов ГПП-1 в экспериментальных работах было доказано положительное влияние инкретинов на биосинтез инсулина, дифференциацию и снижение
апоптоза β-клеток [2]. Это позволяет не только контролировать
заболевание в настоящий момент, но и замедлить прогрессирование СД2.  
Существенным недостатком ГПП-1 является его быстрое
разрушение (в течение 2 минут) под действием фермента дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП-4). При микрографии, окрашенной иммуногистохимическим методом подвздошной кишки
человека, видно, как ГПП-1 сохраняется в клетках кишки в активной (7-36) форме амида, но деградирует под действием фермента ДПП-4 сразу же, как только попадает в кровеносные
сосуды в области внутренней выстилки эндотелия. Соответственно, в кровоток ГПП-1 попадает в основном в своей неактивной 
(9-36) 
форме. 
Действительно, 
исследования
на изолированной подвздошной кишке свиньи показали,
что более чем 50% только что образованного ГПП-1 разрушается к тому времени, как он покидает местную венозную капиллярную сеть [3]. 
В эксперименте ингибирование ДПП-4 повышает уровень
циркулирующего ГПП-1 в 4-5 раз. Клиническое приложение
эта идея получила в 1995 г., когда Jens Holst и Caroline Deacon
предложили использовать ингибиторы ДПП-4 в лечении СД2.
Через неделю после опубликования статьи Holst and Deacon
компания «Новартис» начала программу по изучению ДПП-4
в клинических исследованиях.
С самого начала «Новартис» имела очень сильные инструменты для разработки нового, селективного, мощного ингибитора ДПП-4. Фермент ДПП-4 был очень хорошо изученным
веществом из класса сериновых протеаз, которое изучалось еще
со времен его открытия в 1966 г. Хорошо изучив ингибирование
сериновых протеаз на многочисленных тестах к началу 80-х гг.
ХХ века, ученые уже много знали о специфичности субстрата,
а также уже выделили несколько вариантов ингибиторов – в основном без лекарственных свойств и не селективных. 

Вилдаглиптин:
первый инновационный ингибитор ДПП-4

Эдвин Виллхауэр (Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ, USA)
под редакцией академика РАН и РАМН И.И. Дедова

В статье представлен обзор этапов научного поиска новой молекулы для лечения сахарного диабета 2 типа – ингибитора дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП-4) вилдаглиптина – компанией «Новартис». Представлены данные о специфичности и селективности действия
данной молекулы, а также данные сравнительного анализа с другими препаратами этой группы (ситаглиптином).
Ключевые слова: ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП-4), вилдаглиптин, Новартис

Vildagliptin: the first innovative DDP-4 inhibitor
Wilhauer E.
Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ, USA

A review of the main stages of investigation undertaken by Novartis Pharmaceuticals in search of a new molecule for the treatment of type 2 diabetes
mellitus, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor (Vildaglyptin). The data on specificity and selectivity of the action of this molecule are presented
along with the results of its comparison with another agent of this group (sitagliptin).
Key words: dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor, vildagliptin, Novartis

SD3_2010_H_DKL_07_Blok  11.1.10  1:22 PM  Page 118