4/2009

Сахарный диабет

Актуальность исследования
ВВ

последние годы акушерская ситуация у беременных
с манифестным сахарным диабетом (СД) значительно
улучшилась. Планирование беременности, применение
современных методов контроля за течением болезни, интенси-
фицированная инсулинотерапия улучшили течение беременно-
сти и исход при сахарном диабете 1 типа (СД1).
Что же касается гестационного сахарного диабета (ГСД),
то акушерские осложнения при этом сочетании с беременностью
не уменьшаются [1]. Обращает на себя внимание высокая частота

прерывания беременности, формирование диабетической фето-
патии и оперативного родоразрешения этих беременных [2, 3, 6,
7]. Неблагоприятное влияние ГСД на здоровье матери и плода
проявляется развитием в последующие годы у матерей ожирения
и сахарного диабета 2 типа (СД2), а у потомства – ожирения, на-
рушения толерантности к глюкозе, ГСД, а также СД2 [5, 8]. Все
эти осложнения обусловлены запоздалой диагностикой ГСД
и, следовательно, запоздалым лечением, что объясняется неодно-
родностью беременных с ГСД, отсутствием у половины из них
факторов риска развития ГСД и клинического проявления в ран-
них сроках беременности, а также сложностью патогенеза ГСД,

Генетические маркеры инсулинорезистентности
при гестационном сахарном диабете

Т.В. Себко1, Ю.Э. Доброхотова1, Т.А. Иванова1, В.В. Носиков2, Т.А. Осипова3, В.С. Потапов2

1ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет, Москва
(ректор – д.м.н., профессор, академик РАМН Н.Н. Володин)
2ГНЦ РФ ФГУП «ГосНИИгенетика», Москва
(директор – к.б.н. М.Ю. Бебуров)
3ООО «ЭФИС», Москва

Цель. Поиск генетических маркеров инсулинорезистентности и сниженной секреции инсулина у беременных с гестационным сахарным
диабетом (ГСД).
Материалы и методы. Обследовано 100 здоровых беременных и 185 пациенток с ГСД, из них у 80 ГСД был диагностирован в настоящую
беременность, а у 105 ГСД был диагностирован 4 – 19 лет назад. Из 105 пациенток с ГСД в анамнезе 25 (23,8%) болели сахарным диа-
бетом 2 типа (СД2). Изучались секреторная активность β-клеток поджелудочной железы (проинсулин, иммунореактивный инсулин
(ИРИ), С-пептид), уровни общего холестерина (ХЛ), холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП, триглицеридов (ТГ), гликированного
гемоглобина (HbA1c), гликемии натощак в плазме венозной крови. Молекулярно-генетическое тестирование ДНК выполнялось методом
ПЦР в крови и включало исследования полиморфизма генов KCNJ11, TCF7L2, PPARG2, ADIPOQ, ADIPOR1, ADIPOR2. Данные гены вы-
браны с учетом данных литературы об их ассоциации с нарушением секреции и чувствительности к инсулину при СД2.
Результаты. У беременных с ГСД и ожирением по сравнению с контрольной группой выявлено достоверное увеличение ИРИ и лептина,
что сопровождается выраженной инсулинорезистентностью у 75% этих беременных, в то время как у беременных без ожирения от-
мечается достоверное снижение содержания проинсулина с уменьшением инсулиносекреции у 50% беременных. Ожирение у беременных
сопровождается достоверным увеличением проинсулина, ИРИ, С-пептида по сравнению с беременными без ожирения. У беременных
с ГСД выявлена достоверная ассоциация генотипа Lys/Lys полиморфного маркера Glu23k гена KCNJ11, аллеля pro и ala полиморфного
маркера pro12ala гена PPARG2, а также аллелей полиморфного маркера А219Т гена ADIPOR2 с ГСД, указывающих на генетические
особенности ГСД, ассоциированные как с нарушением чувствительности к инсулину, так и с нарушением его секреции.
Заключение. Определение общей генетической природы ГСД и СД2 позволяет на доклиническом этапе выявлять группу риска по этим
заболеваниям, проводить профилактику их возникновения, осуществлять своевременное лечение. 
Ключевые слова: гестационный сахарный диабет, генетические маркеры, инсулинорезистентность, ожирение

Genetic markers of insulin resistance in gestational diabetes
T.V. Sebko1, Yu.E. Dobrokhotova1, T.A. Ivanova1, V.V. Nosikov2, T.A. Osipova3, V.S. Potapov2

1Russian State Medical University, Moscow
2State Research Institute of Genetics, Moscow
3EFIS,Ltd, Moscow

Aim. To search for genetic markers of insulin resistance and impaired insulin secretion in pregnant women with gestational diabetes mellitus (GDM).
Materials and methods. A total of 100 healthy pregnant women and 185 patients with GDM were available for examination. 80 patients developed
GDM during current pregnancy, in 105 it was diagnosed 4-19 years ago. 25 of the 105 GDM patients had a history of type 2 DM. The following pa-
rameters were measured: B-cell secretory activity (proinsulin, ITI, C-peptide), total cholesterol (CH), HDL and LDL CH, triglycerides, HbA1c,
fasting glycemia. Molecular-genetic DNA testing using PCR included studies of KCNJ 11, TCF7L2, PPARG2, ADIPOQ, ADIPOR1, ADIPOR2
gene polymorphism. These genes were chosen based on the published data associating them with disturbed insulin secretion and sensitivity in DM2
patient.
Results. Pregnant women with GDM and obesity showed elevated IRI and leptin levels compared with controls. This rise was accompanied by
marked insulin resistance in 75% of these patients. In 50% of the healthy women proinsulin and insulin secretion decreased. Obesity in pregnant
patients was associated with significant elevation of proinsulin, IRI, and C-peptyide levels and GDM with Lys/Lys genotype of polymorphous marker
Glu23k of KCNJ11 gene, pro and ala allele of polymorphous marker A219T of ADIPOR2 gene. These associations suggest specific genetic features
of GDM related to impaired insulin secretion and sensitivity. 
Conclusion. Studies of common genetic nature of GDM and DM2 permit to identify risk groups at the preclinical stage, plan prevention and treatment
of these disorders.
Key words: gestational diabetes mellitus, genetic markers, insulin resistance, obesity

38

Репродуктивное здоровье и сахарный диабет

SD4_2009_08:SD-2009new  10.02.10  11:26  Page 38

4/2009

Сахарный диабет

при котором взаимодействуют нарушения чувствительности
к инсулину и снижение его секреции.
Для улучшения прогнозирования и ранней диагностики
ГСД, а также учитывая высокий риск трансформации ГСД
в СД2, целью работы был поиск генетических маркеров инсули-
норезистентности и сниженной секреции инсулина у беремен-
ных с ГСД. 

Задачи исследования

1. Определение гормонально-метаболических показателей
крови, связанных со снижением чувствительности к инсулину и
снижением его секреции.
2. Анализ полиморфизма генов, связанных со снижением
чувствительности к инсулину и уменьшением его секреции.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находились 100 здоровых беремен-
ных и 185 пациенток с ГСД, из них у 80 ГСД был диагностирован
в настоящую беременность; у 105 ГСД был диагностирован 4-
19 лет назад (14,6±3,8 лет). Из 105 пациенток с ГСД в анамнезе
25 болели СД2 (23,8%). Средний возраст у беременных с ГСД
был 29,6±4,6 лет, у пациенток с СД2 – 32,6±4,2 лет. Ожирение
(индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/см2) выявлено у 52,5% бе-
ременных с ГСД и у 40% пациенток с СД2. Среди беременных
с ГСД первородящих было 40%, повторнородящих – 55%, соот-
ветствующие данные у пациенток с СД2 – 36% и 64%. При по-
становке диагноза ГСД учитывали критерии диагностики СД
и других категорий гипергликемии (ВОЗ, 1999 г.). У большин-
ства беременных диагноз ГСД был поставлен при сроке 24-
26 недель с помощью ОТТГ с 75 г глюкозы. Изучались
секреторная активность β-клеток поджелудочной железы (про-
инсулин, ИРИ, С-пептид), уровни общего холестерина (ХЛ), хо-
лестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП, триглицеридов (ТГ),
гликированного гемоглобина (HbA1c), гликемии натощак
в плазме венозной крови. Данные параметры определялись
на автоанализаторах иммуноферментными методами.
Молекулярно-генетическое тестирование ДНК выполнялось
методом ПЦР в крови и включало исследования полиморфизма
генов KCNJ11, TCF7L2, PPARG2, ADIPOQ, ADIPOR1, ADIPOR2.
Данные гены выбраны с учетом данных литературы об их ассо-
циации с нарушением секреции и чувствительности к инсулину
при СД2.

Полученные результаты

Как показали результаты работы, все изученные параметры,
как у беременных с ГСД, так и у здоровых, характеризуются
значительной вариабельностью. Так, показатели, характеризую-
щие активность инсулярного аппарата у здоровых беременных,
колебались в значительных пределах: проинсулин – 1,3-
17,2 пмоль/л, ИРИ – 2,2-43,0 мкЕд/мл, С-пептид – 0,22-
2,01 пмоль/мл, что затрудняло оценку каждого показателя
в группе.
Нами выявлено, что активность β-клеток у беременных с ГСД
в общей группе достоверно не отличается от здоровых: проинсу-
лин – 3,4±1,2 пмоль/л, ИРИ – 10,73±3,6 мкЕд/мл, С-пептид –
0,9±0,32 пмоль/мл (соответствующие показатели у здоровых:
3,3±0,7 пмоль/л, 6,8±1,8 мкЕд/мл, 0,86±0,2 пмоль/мл). Показа-
тели углеводного обмена у беременных с ГСД также достоверно
не отличаются от здоровых: уровень гликемии натощак в плазме
венозной крови – 4,8±0,9 ммоль/л, HbA1c – 5,26±1,2% (у здоро-
вых – 4,65±1,2 ммоль/л и 4,82±0,86% соответственно).
Что касается показателей липидного спектра крови и актив-
ности жировой ткани, то уровни ХЛ, фракций холестерина –
ЛПНП, ЛПОНП, лептина – то они приближаются к показате-

лям верхней границы нормы у здоровых (уровень ХЛ –
6,14±0,15 ммоль/л, ЛПНП – 3,2±0,07 ммоль/л, ЛПОНП –
1,17±0,06 ммоль/л, лептин – 22,2±8,4 нг/мл), а фракция холе-
стерина ЛПВП – на нижней границе нормы – 1,5±0,08 ммоль/л
(соответствующие параметры у здоровых – <5,2 ммоль/л,
<3,5 ммоль/л, <1,4 ммоль/л, <27,6 нг/мл, >1,42 ммоль/л).
Нами выявлено, что концентрация ТГ в крови беременных
с ГСД достоверно выше, чем у здоровых (при ГСД – 2,4±0,28,
у здоровых – 1,54±0,11 ммоль/л, ρ<0,01), наряду с тенденцией
к увеличению атерогенного фактора (при ГСД – 3,2±0,6 у здо-
ровых – 2,2±0,2, t=1,7). Вариабельность полученных данных
и отсутствие различий между большинством метаболических
параметров у беременных здоровых и с ГСД, по-видимому,
обус ловлены неоднородностью беременных с ГСД и началь-
ными нарушениями углеводного обмена, определяемыми у них
только как нарушение толерантности к глюкозе. В связи с этим
мы провели анализ полученных показателей в группе беремен-
ных с ГСД в зависимости от ожирения, что указывает на нали-
чие инсулинорезистентности. Как показали наши результаты
(табл. 1), у беременных с ГСД и ожирением отмечается досто-
верное (ρ<0,05) увеличение проинсулина (почти в три раза),
ИРИ (в 2,7 раза), С-пептида (в 1,6 раз) по сравнению с показа-
телями у беременных с ГСД без ожирения. Глюкоза плазмы ве-
нозной крови натощак достоверно выше у беременных
с ожирением, хотя и находится в пределах нормальных значе-
ний. Что касается показателей липидного спектра крови
(табл. 2), то в этих группах между ними нет различий (ρ>0,05).
Обращает внимание достоверное увеличение лептина в крови
беременных при ожирении (35,5±4,3 нг/мл, без ожирения –
10,3±2,6 нг/мл, ρ<0,01). Сравнительный анализ этих групп
по сравнению со здоровыми показал достоверное увеличение
в крови ИРИ (14,7±3,1 мкЕд/мл против 6,8±1,8 мкЕд/мл,
ρ<0,05) и лептина (35,5±4,3 нг/мл против 20,6±3,8 нг/мл) у бе-
ременных с ГСД и ожирением. Что же касается беременных
с ГСД без ожирения, то у них по сравнению со здоровыми вы-
явлено достоверное снижение проинсулина – 1,6±0,6 пкмоль/л
(в норме – 3,3±0,7, ρ<0,05) при отсутствии достоверных разли-
чий в уровнях ИРИ и С-пептида.
Индивидуальный анализ метаболических показателей у бе-
ременных с ГСД и ожирением показал, что у них по сравнению
со здоровыми отмечается снижение уровня проинсулина –
у 50% беременных, значительное повышение уровня ИРИ и леп-
тина – у 37,5 и 75%, повышение общего холестерина, триглице-
ридов, атерогенного показателя у 75%, у 100%, у 87,5%
соответственно.
В группах беременных с ГСД без ожирения по сравнению
со здоровыми у 87,5% отмечается снижение концентрации про-
инсулина, у 50% – снижение уровня С-пептида, у 87,5% – по-
вышение уровней общего ХЛ, ТГ, атерогенного фактора, у 50% –
повышение фракции холестерина ЛПНП.
Исходя из полученных данных, индивидуальный анализ кли-
нико-лабораторных показателей выявил признаки выраженной
инсулинорезистентности со значительным повышением ИРИ,
С-пептида и лептина у 75% беременных с ГСД и ожирением,
а также уменьшение инсулиносекреции со сниженной концент-
рацией проинсулина и С-пептида у 50% беременных с ГСД
без ожирения.
Сравнительный анализ распределения частот аллелей и ге-
нотипов полиморфного маркера Glu23Lys-гена KCNJ11 (табл. 3)
показал достоверное увеличение частоты генотипа Lys/Lys у бе-
ременных с ГСД по сравнению со здоровыми (x2 – 11,76, уровень
значимости – 0,003). Относительный риск для пациенток с ге-
нотипом этого гена заболеть ГСД достаточно высокий – 7,46.
Анализ распределения частот аллелей и генотипов поли-
морфного маркера Glu23Lys-гена KCNJ11 в зависимости от ожи-
рения и отягощенной наследственности по СД2 не выявил
различий в группах пациенток с ГСД.

39

Репродуктивное здоровье и сахарный диабет

SD4_2009_08:SD-2009new  10.02.10  11:26  Page 39