Сахарный диабет

134
3/2010

Факторы развития туболоинтерстициального
повреждения почек у больных сахарным
диабетом 

Шамхалова М.Ш., Курумова К.О., Клефортова И.И., Ситкин И.И., Ильин А.В., Арбузова М.И., Гончаров Н.П., Кация Г.В.,
Александров А.А., Кухаренко С.С., Шестакова М.В., Дедов И.И.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва 
(директор – академик РАН и РАМН И.И. Дедов)

Цель. Определить профиброгенные медиаторы, маркеры эндотелиальной дисфункции и гемостаза у больных сахарным диабетом (СД)
и хронической болезнью почек (ХБП). 
Материалы и методы. В исследование было включено 120 больных СД и 20 нормотензивных, сопоставимых по возрасту лиц без СД со ско-
ростью клубочковой фильтрации (СКФ)>60 мл/мин/1,73 м2. Были выделены 4 группы больных СД: 1 – больные СД 2 типа (СД2) без по-
чечной патологии (n=33); 2 – больные СД2 с диабетической нефропатией (ДН) (n=24); 3 – больные СД2 с ишемической нефропатией
(ИН) (n=33), верифицированной контрастными исследованиями (мультиспиральная компьютерная томография брюшной аорты и по-
чечных артерий или брюшная ангиография с визуализацией почечных артерий или магнитно-резонансная ангиография почечных артерий
и брюшной аорты); 4 – больные СД 1 типа (СД1) с ДН (n=30). Клиническое обследование включало оценку жалоб, сбор анамнеза основного
заболевания и сопутствующей патологии, определение основных клинических и биохимических параметров крови и мочи, исследование
уровня гликированного гемоглобина (НbА1с) и суточной альбуминурии (АУ) по стандартным методикам, СКФ с использованием формулы
MDRD, ЭКГ, эхокардиографическое исследование, суточное мониторирование артериального давления (АД), консультации кардиолога,
офтальмолога (офтальмоскопия глазного дна). Определение основных факторов фиброза и эндотелиальной дисфункции: трансформи-
рующий фактор роста-β (TGF-β), ангиотензин II (АТ II), моноцитарный хемоаттрактантный протеин (МСР-1), регулятор актив-
ности нормальной экспрессии и секреции Т-клеток (RANTES), факторы адгезии (внутриклеточная молекула адгезии (ICAM-1), молекула
адгезии сосудистых клеток (VCAM-1)), эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF), интерлейкин-6 (IL-6), асимметричный ди-
метиларгенин (АDМА), гомоцистеин (HCYST), металлопротеиназы (ММР), фактор Виллебранда (FW), ингибитор активатора плаз-
миногена (PAI-I) – проводилось с помощью стандартных наборов. 
Результаты. У больных СД с ХБП при сравнении с лицами с СД2 без почечной патологии и контрольной группой выявлен повышенный уровень
профиброгенных цитокинов (MCP-1, TGF-β1 и IL-6), а также фактора деградации внеклеточного матрикса (ММР-9) в крови, независимо
от типа диабета и причины нефропатии, свидетельствующий об их участии в поражении почек, в основном за счет универсального меха-
низма формирования тубулоинтерстициального фиброза. Активация профиброгенных цитокинов у больных СД с патологией почек тесно
ассоциировала с эндотелиальной дисфункцией, определяемой повышенной продукцией в крови адгезивных, ангиогенных, тромбогенных фак-
торов (FW, PAI, VICAM, sICAM, VEGF), а также факторов повреждения эндотелия (ADMA, гомоцистеин). Медиаторы воспаления и фиб-
рогенеза у больных СД и ХБП отрицательно коррелировали с СКФ и положительно – с АУ – основными маркерами почечной дисфункции.
Факторами риска снижения фильтрационной функции почек у больных СД с ХБП являются гиперурикемия, TGF-β1, ADMA, МСР-1.
Заключение. Уровень профиброгенных цитокинов и факторов эндотелиальной дисфункции при различных вариантах поражения почек
у больных СД отражает выраженность тубулоинтерстициального фиброза и может быть использован для определения ренального про-
гноза, а также служить основанием активизации мер вторичной профилактики почечной недостаточности. 
Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая нефропатия, ишемическая нефропатия, тубулоинтерстициальный фиброз, эндоте-
лиальная дисфункция, медиаторы воспаления и фиброза

Factors promoting development of renal tubulointerstitial lesions in patients with diabetes mellitus
Shamkhalova M.Sh., Kurumova K.O., Klefortova I.I., Sitkin I.I., Ilyin A.V., Arbuzova M.I., Goncharov N.P., Katsia G.V., Aleksandrov A.A.,
Kucharenko S.S., Shestakova M.V., Dedov I.I.
Endocrinological Research Centre, Moscow

Aim. To identify profibrogenic mediators, markers of endothelial dysfunction and hemostasis in patients with diabetes mellitus (DM) and chronic
kidney disease (CKD).
Materials and methods. The study included 120 patients with DM and 20 age-matched normotensive subjects without DM showing the glomerular
filtration rate (GFR) > 60 ml/min/1.73 m3. Four groups of patients were distinguished: 1 – DM2 patients without renal pathology (n=33), 2 – DM2
patients with diabetic nephropathy (n=24), 3 – DM2 patients with ischemic nephropathy (IN) (n=33) verified by contrast visualization techniques
(multispiral CM of abdominal aorta and renal arteries, abdominal angiography of renal arteries or MR angiography of renal arteries and abdominal
aorta), 4 – DM1 patients with DN (n=30). Clinical examination included assessment of complaints, analysis of medical history of the main disease
and concomitant disorders, determination of the main clinical and biochemical characteristics of blood and urine, measurement of НbА1с and 24-hr
albuminuria (AU) by standard methods, estimation of GFR by the MDRD formula, ECG, echocardiography, 24-hr AP monitoring, counseling by
cardiologist and ophthalmologist (fundal examination by ophthalmoscopy). Standard kits were used to detect profibrogenic mediators and markers
of endothelial dysfunction including transforming growth factor-beta (TGF-b), angiotensin II (AT II), monocyte chemoattractant protein (MCP-1),
regulated on activation normal T cell expressed and secreted (RANTES), adhesion factors (intracellular adhesion molecule (ICAM-1), vascular cell
adhesion molecule (VCAM-1) vascular endothelial growth factor (VEGF), interleukin-6 (IL-6), asymmetric dimethylargnine (ADMA), homocysteine
(HCYST), metalloproteinases (MMP), von Willebrand factor (vWF), plasminogen activator inhibitor (PAI-I).
Results. DM patients with CKD had elevated blood profibrogenic cytokine (MCP-1, TGF-1b, IL-6) and extracellular matrix degradation factor
(MMP-9) levels compared with patients without CKD and healthy subjects. These changes were unrelated to the type of diabetes or the cause of
nephropathy, which suggests their contribution to renal pathology through the universal mechanism of tubulointerstitial fibrosis. Activation of profi-
brogenic cytokines in DM patients with CKD was closely associated with endothelial dysfunction manifest as enhanced production of blood adhesive,

Диабетическая нефропатия

SD3_2010_J_DN_07_Blok  11.1.10  12:16 PM  Page 134

Сахарный диабет
Диабетическая нефропатия

135
3/2010

П
П

риоритетной задачей современной нефрологии яв-
ляется выяснение механизмов утраты функционирую-
щей почечной ткани и замещения ее соеди нительной.
Они определяют скорость снижения почечной фильтрации,
связанную с выраженностью тубулоинтерстициального фиб-
роза (ТИФ) независимо от первично гломерулярной или интер-
стициально-канальцевой 
природы 
почечной 
патологии.
В развитии тубулоинтерстициального повреждения определена
роль сложных процессов межклеточных взаимодействий, кото-
рые активизируются под влиянием иммунных и неиммунных
факторов [1]. Спектр возможных факторов тубулоинтерстици-
ального повреждения довольно широк: протеинурия, трансфор-
мирующий фактор роста-β (TGF-β), ангиотензин II (АТ II),
моноцитарный хемоаттрактантный протеин (МСР-1), регуля-
тор активности нормальной экспрессии и секреции Т-клеток
(RANTES), факторы адгезии (внутриклеточная молекула адге-
зии (ICAM-1), молекула адгезии сосудистых клеток (VCAM-1)),
эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF), белки ост-
рой фазы (С-реактивный белок (СРБ), фибриноген), интерлей-
кин-6 (IL-6), асимметричный диметиларгенин (АDМА),
гомоцистеин (HCYST), металлопротеиназы (ММР), фактор
Виллебранда (FW), ингибитор активатора плазминогена (PAI-I)
и др.
Все это делает чрезвычайно актуальным поиск маркеров ран-
ней диагностики ТИФ и методов активного воздействия на них,
что позволило бы предотвратить или отсрочить прогрессирова-
ние утраты почечной функции и обосновать нефропротектив-

ную стратегию, основу которой составит целенаправленное воз-
действие на медиаторы воспаления и фиброза. 
Потенциальные механизмы тубулоинтерстициальных по-
вреждений при первичной гломерулярной патологии (диабети-
ческом гломерулосклерозе, гломерулонефрите) включают
токсический эффект фильтрующихся белков плазмы, актива-
цию эпителиальных клеток канальцев цитокинами, секретируе-
мых в клубочках, снижение перитубулярного кровотока,
приводящее к нарастающей ишемии тубулоинтерстиция, пере-
грузку функционирующих канальцев. В свою очередь прогрес-
сирующий интерстициальный фиброз может повышать
резистентность пре- и постгломерулярных артериол, что усугуб-
ляет внутриклубочковую гиперфильтрацию. Прогрессирующий
канальцевый стеноз в рамках ТИФ определяет повышение
внутриканальцевого давления, что в конечном итоге приводит
к снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ), а их об-
струкция – к снижению числа функционирующих нефро-
нов [2].
Цель работы – определить профиброгенные медиаторы,
маркеры эндотелиальной дисфункции и гемостаза у больных
сахарным диабетом (СД) и хронической болезнью почек (ХБП). 

Материалы и методы

В исследование было включено 120 больных СД и 20 нор-
мотензивных, сопоставимых по возрасту лиц без СД
с СКФ>60 мл/мин/1,73 м2. Были выделены 4 группы больных

angiogenic, thrombogenic factors (FW, PAI, VICAM, sICAM, VEGF), and endothelium-affecting factors (ADMA, homocysteine). Mediators of in-
flammation and fibrogenesis in these patients negatively correlated with GFR and positively with AU, the main markers of renal dysfunction. Hype-
ruricemia, TGF-1b, ADMA, and MCP-1 are considered to be the risk factors of impaired renal filtration function.
Conclusion. The level of profibrogenic cytokines and ndothelial dysfunction factors in DM patients with different renal lesions reflects severity of tubu-
lointerstitial fibrosis. It may be used for the purpose of prognostication and substantiation of intensification of secondary prophylaxis of renal insuffi-
ciency. 
Key words: diabetes mellitus, diabetic nephropathy, ischemic nephropathy, tubulointerstitial fibrosis, endothelial dysfunction, mediators of inflam-
mation and fibrosis

Таблица 1

*p≤0,05, **p≤0,001 при сравнении с 1 группой; • p≤0,05, •• p≤0,001 при сравнении с 2 группой; ‽ p≤0,05, ‽‽ p≤0,001 при сравнении с 3 группой.

Характеристика обследованных больных с СД МЕ[25%;75%]

Показатели

СД2 без ХБП 
n=33
1 группа

СД2 с ДН
n=24
2 группа

СД2 с ИН
n=33
3 группа

СД1 с ДН
n=30
4 группа

Возраст (лет)
61 [55;66]
60,6 [57;68]
66 [60;70]
32,5 [26;38]*

Пол (м/ж)
15/18
16/6
18/15
14/16

Длительность СД (лет)
9 [3,5;14]
10 [6,17]*
14 [10;20]*•
13 [9;18]*

Длительность АГ (лет)
7 [4;14]
9 [7;20]*
17 [12;25]**• 
3 [2;6]* •

Креатинин (мкмоль/л)
83 [74;96]
93 [76;110]
90 [76;116]
87 [74;103]

СКФ (мл/мин/1,73 м2)
75 [64;87]
75 [58;93]
67 [53;85]*
76 [66;109]

Альбуминурия (мг/сут)
5,2 [3,1;9]•
65 [34;77]**
20 [3,3;107]*•
74,2 [44;218]**

НbА1с (%)
8,1 [7;9,3]
7,9 [6,9; 9,5]
8,1 [7,1;8,9]
9,2 [7,4;9,2]*

ИМЛЖ (г/м2)
102 [79;113]
171 [114;174]***
117 [104;134]*
77,5[70;101]*

ФВ (%)
57 [54;60]
54 [47;60]*
53 [48;58]*
60 [58;63]*

МЖП (мм)
12,5 [11,2;13,5]
13,2 [13;14]
13 [12;13]
10,7 [9,2;11,4]*

ДР (%)
24
79**‽
55*•
64**

Прием ИАПФ или БРА (%)
61
83*
73*
90**•

Прием статинов (%)
36
54
61*•
30‽‽

Прием антиагрегантов (%)
42
58
67*
17**••‽‽

ИБС (%)
27
36
62**•
0

Инфаркт миокарда в анамнезе (%)
18
36*
46*
0

Курение (%)
30
33
49*
24

SD3_2010_J_DN_07_Blok  11.1.10  12:16 PM  Page 135