Текстовые фрагменты публикации
C
C
ахарный диабет 1 типа (СД1) является много факторным, по-
лигенным заболеванием. Многочисленные исследования
продемонстрировали, что при всем многообразии выявлен-
ных локусов предрасположенности, наибольший вклад вразвитие за-
болевания вносят гены локуса HLAкласса II, уровень полиморфизма
которых значительно различается в популяциях [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].
Уровень заболеваемости СД1 в разных странах мира очень вариа-
белен. Наиболее высокий –в Финляндии (40 случаев на100тыс. дет-
ского населения) [8, 9], самый низкий уровень отмечается в азиатских
странах и составляет 2,37 на 100 тыс. (Япония) (рис.1) [10]. В среднем
по России распространенность СД1 составляет около 56,08 на 100
тысяч детского населения; заболеваемость – 10,82 на 100 тысяч дет-
ского населения [11].
Изучение ассоциации генов HLAкласса II с СД1 в разных популя-
циях позволяет не только проводить индивидуальную оценку риска
развития заболевания, но и проводить разработку больших скринин-
говых программ, направленных на профилактику СД1. Ярким при-
мером таких программ являются финские исследования [8, 9].
Финское исследование Diabetes Prediction and Prevention (DIPP)
посвящено разработке методов профилактики в общей популяции.
Все младенцы, родившиеся в трех университетских больницах Фин-
ляндии, были подвергнуты скринингу на маркеры HLA-DQB1 с ис-
пользованием образцов пуповинной крови. Лица с высоким
генетическом риском были взяты под наблюдение. В этой категории
проводился скрининг на иммунологические маркеры с интервалом
от3 до 12 месяцев до достижения возраста 10 лет. Вдальнейшем дети,
входящие в группу высокого риска по развитию СД1, т.е. имеющие
высокий генетический ииммунологический риск, были приглашены
участвовать в интервенционном исследовании синтраназальным вве-
дением инсулина [8, 9].
28
3/2009
Ассоциация сахарного диабета 1 типа
с полиморфными аллелями генов HLA класса II
в якутской и русской популяциях
Е.В. Титович1, Т.Л. Кураева1, Г.И. Данилова4, Л.П. Алексеев2, М.Н. Болдырева2, А.Н. Никитин3,
О.Н. Иванова1, С.А. Прокофьев1, Л.И. Зильберман1, Н.М. Цитлидзе3, В.В. Носиков3, И.И. Дедов1
1ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва
2Институт иммунологии МЗ РФ, Москва
3ФГУП ГНЦ «ГосНИИ генетика», Москва
4Педиатрический центр РБ №1-НЦМ, Якутск
Цель. Изучение ассоциации полиморфных генов HLA класса II с сахарным диабетом 1типа (СД1) в якутской и русской популяциях.
Материалы и методы. HLA-генотипирование проведено у 51 больного СД1 и 51 добровольца из случайной выборки коренного населения
Якутской области (якуты в трех поколениях), а также у 204 больных СД1 и 300 здоровых лиц из случайной выборки г. Москвы и Мос -
ковской области.
Результаты. В якутской популяции самым «сильным предрасполагающим аллелем оказался DRB1*17(03) (OР=8,47), в московской популяции
наиболее высокий относительный риск (ОР) определен для аллеля DQB1*0304 (OР=8,94). Аллели DRB1*04, DRB1*17(03), DQA1*0301, DQB1*0201,
DQB1*0302 имеют относительный риск (ОР>2) как в якутской, так и в московской популяциях. Высоко ассоциированы с сахарным диабетом
(ОР>4) в якутской популяции только два аллеля – DRB1*04, DRB1*17(03), а в московской популяции – пять из шести DRB1*04, DRB1*17(03),
DQA1*0301, DQB1*0302, DQB1*0304. Среди предохраняющих аллелей наибольшей защитной силой (ОР<0,2) обладают в якутской популяции че-
тыре аллеля (DRB1*09, DRB1*11, DRB1*13, DQB1*0602/8), а в московской – пять аллелей (DRB1*11, DRB1*13, DQA1*0103, DQB1*0301,
DQB1*0602/8). Для якутской популяции характерен более широкий спектр предохраняющих аллелей. При этом широко распространенные аллели:
DQB1*0602-8, DRB1*15, типичные для русской и финской популяций, достоверно не подтверждены как предохраняющие в Якутии.
Заключение. Полученные молекулярно-генетические данные могут быть использованы при медико-генетическом консультировании для
оценки риска развития СД1 в якутской популяции.
Ключевые слова: сахарный диабет 1 типа, полиморфизм генов HLA класса II, популяционные исследования
Association of type 1 diabetes mellitus (DM1) with polymorphous alleles of class II HLA genes in Yakutian and Russian populations
E.V. Titovich1, T.L. Kuraeva1, G.I. Danilova4, L.P. Alekseev2, M.N. Boldyreva2, A.N. Nikitin3,
O.N. Ivanova1, S.A. Prokofiev1, L.I. Zil’berman1, N.M. Tsitlidze3, V.V. Nosikov3, I.I. Dedov1
1Endocrinological Research Centre, Moscow
2Institute of Immunology, Moscow
3State Scientific Center of Russian Federation “Gniigenetika”, Moscow
4National Medical Center of Sakha Republic
Aim. To consider association of type 1 diabetes mellitus (DM1) with polymorphous alleles of class II HLA genes in Yakutian and Russian populations.
Materials and methods. HLA genotyping was accomplished in 51 DM1 patients and 51 volunteers randomly selected from the indigenous population
of Yakutia (Yakuts in three successive generations). Another 205 DM1 patients and 300 healthy subjects comprised random samples of patients and
controls respectively from residents of Moscow and Moscow region.
Results. HLA DRB1*17(03) allele proved to be the “strongest” one predisposing to DM1 in the Yakutian population (relative risk, RR=8,47) and
DQB1*0304 in the Moscow population (RR=8,94). The presence of DRB1*04, DRB1*17(03), DQA1*0301, DQB1*0201, and DQB1*0302 acco-
unted for RR >2 in both populations. Only two alleles, DRB1*04 and DRB17(03), in the Yakutian population and five of the six (DRB1*04,
DRB1*17(03), DQA1*(0301), DQB1*0302, and DQB1*0304) in the Moscow one were closely associated with DM1 (RR >4). DRB1*09, DRB1*11,
DQB1*13, DQB1*0602/8 in Yakutian and DRB1*11, DRB1*13, DQA1*0103, DQB1*0301, DQB1*0602/8 in Moscow populations had the highest
protective potential (RR<2). The Yakuts appear to show a broader spectrum of protective alleles. However, the study gave no definitive evidence of
the protective role of widespread DQB1*0602/8 and DRB1*15 alleles inherent in both Russian and Finnish populations.
Conclusion. These molecular genetic data can be of use for medicogenetic consultation to estimate the risk of DM1 in the Yakutian population.
Key words: type 1 diabetes mellitus, polymorphism of class II HLA genes, population studies
Сахарный диабет
Сахарный диабет у детей и подростков
05_Kuraeva_Titovich_E1:SD-2009new 16.10.09 12:26 Page 28
Финское исследование Trial in Genetically at Risk (TRIGR) направ-
лено на снижение частоты возникновения диабета у детей, имеющих
высокий генетический риск. Профилактика проводится путем исклю-
чения в течение первых шести месяцев жизни белков коровьего молока
из питания младенцев с высоким риском в семьях с одним больным
СД1. Младенцам проводят скрининг на генетическую предрасполо-
женность к заболеванию сиспользованием образцов пупочной крови.
В исследование включаются лица, положительные по HLA-DQB1 *0302
и/или *02 и отрицательные по защитным аллелям (*0602-03), *0301.
Такие новорожденные имеют очень высокий риск манифестации диа-
бета в возрасте до 10 лет. В соответствии с данными финского иссле-
дования DiMe, 29% таких сибсов квозрасту 6 лет дают положительную
реакцию на несколько аутоантител, связанных сзаболеванием, и 17%
развивают клиническую картину СД1 квозрасту 10 лет [8, 9, 12].
Настоящая работа посвящена изучению ассоциации полиморф-
ных генов HLA класса II с СД1 в якутской популяции и сравнению
с данными по русской популяции.
Якутия –один из самых больших субъектов Российской федера-
ции: ее площадь составляет около 3 млн кв. км, т.е. она занимает
пятую часть Российской Федерации. Общая численность населения
составляет 217 105 человек и включает якутов, русских, тунгусов, юка-
гиров и эвенков.
Известно, что у представителей монголоидной расы заболевае-
мость СД1 значительно ниже, чем у европейцев [10, 13].
В Якутии общая заболеваемость СД составляет 6,8 на 100 тыс. дет-
ского населения. При этом заболеваемость у якутов – 1,6, у русских –
11,9 на 100 тыс. детского населения [11]. В Японии заболеваемость со-
ставляет 2,37 на 100 тыс. детского населения (рис. 1).
Популяционно-генетические исследования системы HLA, про-
веденные В.В. Фефеловой среди монголоидных популяций Сибири,
показали, что якуты по происхождению ближе к европеоидам,
чем к монголоидам. По предположению исследователя, произошло
смешение древних европеоидов с монголоидными племенами,
чтомогло превратить предков якутов в тюркоязычную монголоидную
этническую общность [14].
В серии работ проведено изучение распределения аллелей генов
HLA-DQA1/B1 в русской популяции [3, 4, 5]. Так, у больных СД1 до-
стоверно чаще встречаются аллели DQA1*0301 и *0401, DQB1*0201
и *0302 и достоверно реже по сравнению с контрольной группой ал-
Сахарный диабет
Сахарный диабет у детей и подростков
29
3/2009
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Рис. 1. Уровень заболеваемости СД1 в некоторых регионах мира
Заболеваемость на 100 тыс.
детского населения
Финляндия
Япония
Россия
Российская Федерация (среднее)
Якутская популяция
Бурятская популяция
Московская популяция
Волгоградская популяция
Таблица 1
Частота аллелей гена HLA в якутской популяции в группах контроля
и больных СД1 и ОР развития СД1
Аллель Частота Частота ОР р
в контрольной в группе
группе больных СД1
n=51 n=51
DRB1
DRB1*08 0,078 0,078 1
DRB1*04 0,16(6) 0,461 4,27 <0,0001
DRB1*17 (03) 0,049 0,304 8,47 <0,0001
DRB1*07 0,078 0,039 0,48 –
DRB1*09 0,118 0,0196 0,15 0,013
DRB1*10 0,039 0,0098 0,24 –
DRB1*12 0,078 0,0196 0,24 –
DRB1*14 0,0098 0 0,99 –
DRB1*15 0,0196 0 0,49 –
DRB1*01 0,069 0,0196 0,27 –
DRB1*11 0,088 0,0098 0,1 0,023
DRB1*13 0,206 0,039 0,16 <0,0001
DQA1
DQA1*0501 0,235 0,343 1,7 –
DQA1*0301 0,304 0,5098 2,38 0,004
DQA1*0101 0,118 0,029 0,23 0,032
DQA1*0102 0,059 0 0,16 –
DQA1*0103 0,137 0,039 0,26 0,026
DQA1*0201 0,078 0,143 0,48 –
DQA1*0401 0,049 0,039 0,79 –
DQA1*0601 0,0196 0 0,49 –
DQB1
DQB1*0201 0,137 0,343 3,28 0,001
DQB1*04010/0402 0,058 0,069 1,18 –
DQB1*0302 0,16(6) 0,441 3,95 <0,0001
DQB1*0503 0,0098 0 0,99 –
DQB1*0501 0,108 0,029 0,25 –
DQB1*0301 0,196 0,049 0,21 0,003
DQB1*0303 0,127 0,029 0,21 0,019
DQB1*0602/8 0,196 0,039 0,17 0,001
0602- 8 – предохраняющие аллели
0302 – предрасполагающие аллели
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
Рис. 2. Распределение частот полиморфных аллелей HLA-DQ и DRB1-генов у больных СД1 и в группе контроля в якутской популяции
Частота
DRB1*04
Контроль
СД1
DRB1*17(03)
DRB1*09
DRB1*11
DRB1*13
DQA1*0301 DQA1*0101 DQA1*0103 DQB1*0201 DQB1*0302
05_Kuraeva_Titovich_E1:SD-2009new 16.10.09 12:26 Page 29
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов.
Для полноценной работы с документом, пожалуйста, перейдите в
ридер.
