Осложнения фармакотерапии

К Л И Н И Ч Е С К А Я  П РА К Т И К А

Серия основана в 2013 г.

В.В. КОСАРЕВ, С.А. БАБАНОВ

Москва
ИНФРА-М
2020

ОСЛОЖНЕНИЯ
ФАРМАКОТЕРАПИИ

Практическое руководство

Косарев В.В., Бабанов С.А.
Осложнения фармакотерапии / В.В. Косарев, С.А. Бабанов. — Москва : ИНФРА-М, 2020. — 188 с. — (Клиническая практика).

ISBN 978-5-16-009003-0
Руководство предназначено для системы послевузовского профессионального образования врачей-гериатров, терапевтов, врачей общей практики 
(семейных врачей), пульмонологов, кардиологов, гастроэнтерологов, клинических фармакологов, ординаторов и интернов, аспирантов, студентов 
учреждений высшего профессионального образования, обучающихся по 
специальности «Лечебное дело», «Медико-профилактическое дело», «Стоматология», «Фармация» по дисциплинам «Геронтология», «Клиническая 
фармакология».

УДК 615.1(076.5)
ББК 52.82я7

К71

ISBN 978-5-16-009003-0
© Косарев В.В., Бабанов С.А., 2013

УДК 615.1(076.5)
ББК 52.82я7
 
К71

Подписано в печать 25.06.2013. Формат 6090/16. 
Бумага офсетная. Гарнитура Newton. Печать офсетная. 
Усл. печ. л. 11,515.
ПТ20.
Цена свободная
ТК 446450-12465-250613

А в т о р ы:
Косарев Владислав Васильевич – д-р мед. наук, проф., зав. каф. профессиональных 
болезней и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Самарский государственный 
медицинский университет» Министерства зравоохранения Российской Федерации;
Бабанов Сергей Анатольевич – д-р мед. наук, проф. каф. профессиональных болезней и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Р е ц е н з е н т ы:
Лепахин В.К. – чл.-корр. РАМН, проф., зав. каф. общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»;
Осадчук М.А. – д-р мед. наук, проф., зав. каф. поликлинической терапии ГБОУ ВПО 
«Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова»;
Никитин О.Л. – д-р мед. наук, проф., каф. нормальной физиологии ГБОУ ВПО 
«Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, главный врач ГБУЗ «Гериатрический научнопрактический центр» Самарской области

ООО «Научно-издательский центр ИНФРА-М»
127282, Москва, ул. Полярная, д. 31В, стр. 1
Тел.: (495) 280-15-96, 280-33-86. Факс: (495) 280-36-29
E-mail: books@infra-m.ru        http://www.infra-m.ru

Список сокращений

T1/2 – период полувыведения
АД – артериальное давление
АКТГ – адренокортикотропный гормон
АЛАТ – аланинаминотрансфераза
АСАТ – аспартатаминотрансфераза
АСК – ацетилсалициловая кислота
БА – бронхиальная астма
ВСР – вариабельность сердечного ритма
ГЗТ – гиперчувствительность замедленного типа
ГНТ – гиперчувствительность немедленного типа
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
КТ – компьютерная томография
ЛС – лекарственное средство
НАДФ – никотинамидадениндинуклеотидфосфат
НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты
НПР – неблагоприятная побочная реакция
ПАСК – парааминосалициловая кислота
СКВ – системная красная волчанка
ССС – сердечно-сосудистая система
ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии
ЦНС – центральная нервная система

Введение

Успехи современной лекарственной терапии несомненны. С внед
рением в клиническую практику новых высокоэффективных лекарственных средств – ЛС (гормоны, антибактериальные препараты, 
нейролептики, иммуномодуляторы, простагландины и др.) существенно 
расширяются возможности лечения острых и хронических форм различных заболеваний, продлеваются работоспособный возраст и жизнь 
больных. В то же время известно, что чем эффективнее тот или иной 
химиопрепарат, тем уже спектр его терапевтического действия, и выше 
риск осложнений лекарственной терапии. В связи с ростом фармацевтического рынка нежелательные эффекты ЛС становятся все более серьезной проблемой здравоохранения и общества в целом. Это связано с 
недостатком надлежащего регулирования, включая неполную регистрацию побочных эффектов, c наличием фальсифицированной продукции, недостатком независимой информации и нерациональным использованием ЛС. В течение последних десятилетий осложнения лекарственной терапии стали одной из главных проблем здравоохранения 
во всем мире (Кукес В.Г., 2008, Лепахин В.К., 2009).

Так, нежелательные эффекты ЛС занимают 4–6-е место среди при
чин смертности в США и приводят к летальному исходу у 100–
200 тыс. пациентов ежегодно, в т.ч. частота нежелательных эффектов 
составляет 6,7%. Число госпитализированных по поводу побочного 
действия лекарств в США составляет от 3,5 до 9 млн человек ежегодно. В западноевропейских странах оно достигает 10–20% от общего 
числа пациентов стационаров. В период стационарного лечения побочные эффекты от приема лекарств возникают у 1,5–35% больных и 
в 0,3% случаев приводят к смерти. Кроме того, лечение последствий 
побочного действия лекарств требует дополнительных финансовых 
затрат. Некоторые страны тратят на устранение осложнений, связанных с употреблением лекарств, от 5,5 до 20% своих расходов на здравоохранение. К проблемам, вызванным употреблением ЛС, относятся 
также отравления, нежелательное взаимодействие, самолечение и 
злоупотребление лекарствами, токсикомания и врачебные ошибки.

В России пока имеется крайне ограниченная информация о харак
тере и частоте побочных эффектов лекарств. Так, последняя при амбулаторном лечении составляет 10–20%, и 0,5–5% больных нуждаются в госпитализации для лечения осложнений, вызванных ЛС. Сегодня отмечено возрастание частоты развития нежелательных эффектов 
ЛС до 30%, в 5% случаев они становятся причиной летального исхода 
(в США – в 2%). Однако следует учесть как относительно меньшее 
потребление лекарств в нашей стране, так и неотлаженный мониторинг их побочных эффектов.

Среди осложнений лекарственной терапии наиболее часто встре
чаются аллергические, токсические (в том числе и эмбриотоксиче

ские) и тератогенные. Они могут проявляться отдельными неспецифическими симптомами, например диспептическими расстройствами, 
характерными для многих ЛС, или целым симптомокомплексом, типичным для отдельных лекарственных групп или препаратов (например, стоматит при использовании препаратов, содержащих соли тяжелых металлов.

Иногда осложнения лекарственной терапии настолько типичны 

для побочного действия лекарственных веществ, что оставляют своеобразный функциональный или морфологический «отпечаток» (знак) 
своего действия – лекарственную стигму. Под этим понятием подразумеваются стойкие, характерные для той или иной профессиональной вредности (в частности, химической природы) компенсаторные 
или патологические изменения со стороны отдельных тканей, органов
и систем. Клинически они проявляются анатомическими или функциональными признаками, довольно типичными для конкретного производственного фактора или их группы. Будучи активными химическими веществами, лекарственные препараты также могут приводить к 
развитию стойких функциональных изменений в организме, ощущаемых больными (субъективные – металлический вкус во рту при использовании ртутьсодержащих соединений) или выявляемых при 
клиническом обследовании (контрактура Дюпюитрена при использовании противосудорожных средств, бета-адреноблокаторов).

Другой особенностью действия лекарственных веществ является 

изменение под их влиянием лабораторных показателей (клинических 
и биохимических). Это часто проходит мимо внимания лечащих врачей, а иногда приводит к назначению дополнительных препаратов с 
целью коррекции выявленных изменений, что может усугубить течение патологического процесса.

Малая информированность врачей об особенностях взаимодей
ствия лекарственных веществ, аллергических, токсических побочных 
эффектах лекарственной терапии, наводнение фармацевтического 
рынка все новыми и новыми лекарственными препаратами и послужили причиной написания настоящего руководства. Оно основано 
прежде всего на литературных данных, а также на опыте клиники 
профессиональных болезней и клинической фармакологии Самарского государственного медицинского университета, нередкими пациентами которой становятся медицинские работники с аллергическими и 
токсическими лекарственными поражениями профессионального генеза, а также больные с лекарственной патологией, особенно в результате самолечения высокотоксичными препаратами (например, 
выраженные интоксикации препаратами ртути при самолечении педикулеза).

В книге представлены материалы об особенностях клинической 

фармакологии и осложнениях лекарственной терапии в пожилом возрасте, что важно для врачей геронтологов и гериатров, клинических 

фармакологов, врачей общей практики, представлены материалы о 
патологических лекарственных синдромах, острых отравлениях лекарственными веществами, их лечении и профилактики. Рассматриваются также вопросы взаимодействия лекарственных веществ при их 
комбинированном назначении, изложены основы дезинтоксикационной и антидотной терапии при лекарственных интоксикациях.

ГЛАВА 1. 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ 
НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ

Первую классификацию неблагоприятных побочных реакций 

(НПР) предложил А. Филомафитский в 1836 г., выделив три вида лекарственной непереносимости:

1. Антипатия – необычное сильное действие лекарственного пре
парата.

2. Гетеропатия – противоестественное отношение наружных явле
ний к общему закону возбуждаемости.

3. Апатия – необыкновенное явление не приводит в действие воз
буждаемость.

Проблема безопасности лекарственной терапии интересовала мно
гих врачей. В 1937 г. в США погибли 107 человек при использовании 
жидкого сульфаниламида, содержащего полиэтиленгликоль. В 1954 г.
во Франции погибли 100 человек в результате использования сталинона, содержащего свинец, при лечении ожогов. В начале 1960-х годов в Европе разыгралась «талидомидовая трагедия», в результате 
которой пострадали более 10 тыс. человек.

На долю НПР сегодня приходится 5% от всех случаев госпитали
зации. Существенно увеличивается стоимость лечения, снижается 
степень доверия к врачу и методу лечения, ухудшается качество жизни, смертность составляет 0,1–0,01%. По определению Б.Е. Вотчала 
(1965), побочное действие лекарственного препарата – это «любое 
действие лекарственного препарата, которое не отвечает задачам лечения, называется его побочным эффектом». Токсическое действие 
развивается при абсолютной или относительной передозировке.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила НПР

на ЛС как любую непреднамеренную и вредную для организма человека реакцию, возникающую при использовании лекарственного препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения, диагностики 
или изменения физиологических функций. По предложению ВОЗ для 
описания НПР была предложена унифицированная терминология:

1. Побочный эффект – это любой непреднамеренный эффект 

фармацевтического продукта, который развивается при использовании в обычных дозах и который обусловлен его фармакологическим 
действием.

2. Нежелательные лекарственные реакции – вредные и непредви
денные эффекты вследствие применения лекарственного препарата в 
терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики 
или изменения физиологической функции человека.

3. Нежелательный случай – любое неблагоприятное событие, ко
торое возникает на фоне лечения лекарственным препаратом и не обязательно имеет причинно-следственную связь с его применением.

Диагностировать НПР достаточно трудно из-за многообразия кли
нической картины, иногда врачи не в состоянии дифференцировать
эти реакции от проявлений основного заболевания. НПР клинически 
проявляются необычно и зачастую сложно предположить связь с приемом ЛС. Иногда клиническая картина НПР настолько многообразна 
и расплывчата, что врач не замечает неблагоприятной реакции. Развившиеся НПР часто маскируют основное заболевание либо проявляются отсрочено. Зачастую НПР трудно отличить от реакций организма на различные вредные воздействия, поскольку компенсаторные 
реакции неспецифические. Необходимо помнить, что и сопутствующая терапия затрудняет диагностику НПР.

Наиболее часто НПР развиваются в группах риска – у пациентов, 

страдающих патологией печени, почек, у пожилых и детей.

В настоящее время принято несколько классификаций НПР. Кри
терии определения причинно-следственной связи «ЛС – нежелательный эффект» делятся по степени достоверности.

Достоверный – клинические проявления и нарушения лаборатор
ных показателей, возникающие в период приема препарата, которые 
не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и 
влиянием других факторов и химических соединений. Проявления 
нежелательного эффекта регрессируют после отмены лекарства и возникают при его повторном назначении.

Вероятный – клинические проявления НПР, нарушения лабора
торных показателей, связанные по времени с приемом лекарства.
Вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям или другим факторам, регрессируют с отменой препарата. Ответная реакция 
на повторное назначение препарата неизвестна.

Возможный – клинические проявления и нарушения лаборатор
ных показателей, связанные по времени с приемом препарата, но которые можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или 
приемом других лекарств и химических соединений. Информация о 
реакции на отмену лекарства неясная.

Сомнительный – клинические проявления и нарушения лабора
торных показателей при отсутствии четкой временной связи с приемом лекарства; имеются другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения.

Условный – клинические проявления и нарушения лабораторных 

показателей, отнесенные к «побочным реакциям», которые нуждаются в получении дополнительных данных (для точной оценки) или же 
эти полученные данные в настоящее время анализируются.

Не поддающийся оценке – сообщения о подозреваемой побочной 

реакции нельзя оценивать, поскольку нет достаточной информации 
или же она противоречива.

Классификация по типу НПР
Тип А – предсказуемые, частые реакции, связанные с фармаколо
гической активностью ЛС. Токсичность, особенно при использовании 
высоких доз, вторичные, фармакодинамические НПР, связанные с 
механизмом действия препарата, и токсичность, связанная с лекарственным взаимодействием. Эти реакции хорошо описаны, возникновение их обусловлено фармакологическим действием ЛС (например,
повышенная кровоточивость при приеме антикоагулянтов). Клиническое проявление НПР зависит от основного заболевания. Усиление 
терапевтического ответа возможно при изменении функции печени и 
почек и наличии сопутствующей патологии, способной генетически 
детерминировать особенности лекарственного метаболизма и обменные процессы пациента.

Тип В – непредсказуемые, независимые от дозы, не связанные с 

фармакологическим действием ЛС. НПР этого типа выявляются уже 
при массовом, широком клиническом использовании препарата.
В основе патогенеза НПР лежит индивидуальная чувствительность 
человека – лекарственная непереносимость, идиосинкразия, аллергические и псевдоаллергические реакции.

Тип С – возникают НПР данного типа при длительном приеме ЛС. 

Возможны развитие толерантности, синдрома отмены, лекарственной 
зависимости, кумулятивные эффекты, эффекты подавления выработки гормонов.

Тип D – отсроченные эффекты. Канцерогенные, мутагенные, тера
тогенные реакции, эмбриотоксическое действие. Диагностировать 
данные НПР очень сложно из-за длительного временного промежутка, отделяющего прием ЛС и развитие опухоли или хромосомных и 
геномных мутаций.

Классификация по тяжести клинического течения.
– Легкие НПР – отсутствует необходимость в отмене препарата и в 

специальном лечении, клинические проявления исчезают самостоятельно с течением времени.

– Умеренные НПР, требующие отмены препарата и проведения

специального лечения, увеличения сроков госпитализации.

– Тяжелые – с угрозой для жизни больного и с высоким риском 

развития инвалидизации, увеличения сроков госпитализации.

– Смертельные.
По клиническим исходам принято делить НПР на серьезные и не
серьезные. Серьезные НПР влекут за собой: смерть пациента, угрожающие жизни состояния, необходимость экстренной госпитализации 
или увеличение ее сроков. Развитие генетических нарушений, дефектов 
развития, злокачественных и доброкачественных образований, снижение жизненной активности на 3 мес и более, инвалидизация пациента.

Все остальные состояния относятся к несерьезным НПР. Частота 

развития зависит от индивидуальных особенностей пациента, пола, 
возраста, тяжести основного и сопутствующего заболевания.

Классификация по этиопатогенетическому принципу
(Ку
кес В.Г., 2008) [26].

1. Токсические реакции
1.1. Абсолютное увеличение концентрации ЛС (передозировка).
1.2. Относительное увеличение концентрации ЛС, обусловленное 

генетическим изменением либо фармакокинетики, либо фармакодинамики ЛС.

1.3. Негенетические изменения фармакокинетики, обусловленные 

сопутствующей патологией органов и систем, взаимодействием нескольких ЛС при одновременном назначении за счет изменения фармакодинамики препаратов и нарушением чувствительности молекулмишеней.

1.4. Отдаленные реакции без существенного изменения концен
трации ЛС (тератогенные и канцерогенные).

2. Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС
2.1. Прямые неблагоприятные фармакодинамические эффекты.
2.2. Опосредованные неблагоприятные фармакодинамические эф
фекты – суперинфекция и дисбактериозы, синдром отмены, лекарственная зависимость.

3. Истинные аллергические реакции
3.1. Медиаторный или реагиновый тип.
3.2. Цитотоксический тип.
3.3. Иммунокомплексный тип.
3.4. Гиперчувствительность замедленного типа.
4. Псевдоаллергическая реакция.
5. Идиосинкразия – генетически обусловленный извращенный 

фармакологический ответ на первое введение ЛС.

6. Психогенные побочные реакции.
7. Ятрогенные побочные эффекты.
Классификация по частоте возникновения
– Очень частые – возникают более чем в 10% случаев при приеме ЛС.
– Частые – развиваются у 1–10% больных.
– Менее частые (0,1–1% случаев).
– Редкие (0,01–0,1% случаев).
– Очень редкие (менее 0,01% случаев).
Классификация по степени достоверности:
– достоверная;
– вероятная;
– возможная;
– сомнительная.
Для стран Европейского Союза для оценки связи побочного эф
фекта с приемом ЛС разработана классификация, именуемая «система