Современная терапия в психиатрии и неврологии, 2014, № 2

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

http://logospress.ru

Современная терапия в психиатрии и неврологии

№ 2/2014

№ 2 • 2014

СОДЕРЖАНИЕ

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

Ушаков Ю.В., д.м.н.

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

Председатель — Левин О.С., д.м.н., профессор кафедры 
неврологии РМАПО, Москва

Баранов П.А. — к.м.н., доцент кафедры психиатрии 
РМАПО, Москва

Боголепова А.Н. — д.м.н., профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики РГМУ, Москва

Головина А.Г. — д.м.н., Научный центр психического 
здоровья РАМН, Москва

Иллариошкин С.Н. — д.м.н., профессор, зам. директора 
Научного центра неврологии РАМН по научной работе, 
Москва

Камчатнов П.Р. — д.м.н., профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики РГМУ, Москва

Кравченко Н.Е. – к.м.н., НЦПЗ, Москва

Олейчик И.В. — д.м.н., Научный центр психического 
здоровья РАМН, Москва

Петрова Н.Н. — д.м.н., профессор, зав. кафедрой психиатрии и наркологии Санкт-Петербургского университета, 
Санкт-Петербург

Положий Б.С. — д.м.н., профессор, руководитель отдела 
экологических и социальных проблем психического здоровья ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского, Москва

Ретюнский К.Ю. — д.м.н., профессор, зав. кафедрой 
психиатрии Уральской государственной медицинской 
академии, Екатеринбург

Шмилович А. А. — к.м.н., доцент кафедры психиатрии и 
медицинской психологии РГМУ, Москва

Яхин К.К. — д.м.н., профессор, зав. кафедрой психиатрии 
с курсом неврологии Казанского государственного медицинского университета, главный психиатр МЗ РТ, Казань

журнал
«Современная терапия
в психиатрии и неврологии»
№ 2, 2014

Свидетельство о регистрации СМИ:
ПИ № ФС77-50476
ISSN 2304-9707

Подписной индекс
в каталоге «Почта России» — 24845

Редакция журнала

Директор издательства

Руководитель проекта

Руководитель отдела маркетинга

Дизайн, верстка

Выпускающий редактор

Издательский дом «Логос Пресс»
Адрес: 127055, Москва, а/я 9
e-mail: info@logospress.ru
Тел.: +7 (495) 220-48-16
Тел., факс: +7 (495) 689-05-75

Тираж: 20 000 экз.

Воспроизведение материалов, содержащихся в настоящем издании, допускается только с письменного разрешения редакции.

Быльков М.В.

Шугурова И.М., к.б.н.

Лебедева Е.В.

Курукина Е.И.

Богданова Г.В.

КЛИНИКА И ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
Атипичные антипсихотики: больше сходств или различий? 
Теоретические предпосылки (часть 2)

Ф.Ш. Шагиахметов

Atypical anti-psychoterritorial election commissions: it is more 
than similarities or distinctions? Theoretical preconditions

F.SH. Shagiakhmetov 

стр. 4

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕРОНТОПСИХИАТРИИ
Фармакоэкономические аспекты болезни Альцгеймера

Я.Б. Калын, С.И. Гаврилова, Н.М. Михайлова 

Pharmacoeconomic aspects of Alzheimer`s disease

Y.B. Kalyn, S.I. Gavrilova, N.M. Mikhailova 

стр. 10

Нейропсихологические особенности когнитивной сферы 
у родственников первой степени родства пациентов 
с болезнью Альцгеймера
И.Ф. Рощина, Н.Д. Селезнева 

Neuropsychological features of cognitive functions of the 
first-degree relatives of patients with Alzheimer`s disease

I.F. Roshchina, N.D. Selezneva 

стр. 18

ПСИХОДИАГНОСТИКА
Организация психофармакотерапевтической, 
психологической и психокоррекционной работы
в медико-реабилитационных отделениях
Л.А. Бурыгина, Ю.В. Ушаков, Н.В. Галкина, 
Е.И. Астахова, Е.И. Юдина

The organization of psikhopharmacotherapy, psychological and 
psychocorrectional work in medico-rehabilitation offices

L.A. Burygina, Yu.V. Ushakov, N. V. Galkina, 
E.I. Astakhova, E.I. Yudina 

стр. 22

ФАРМАКОТЕРАПИЯ В НЕВРОЛОГИИ
Пептидный состав Церебролизина как основа молекулярных 
механизмов действия и клинической эффективности препарата

О.А. Громова, И.Ю. Торшин, И.В. Гоголева 

стр. 27

Периферические невропатии в пожилом возрасте

Е.А. Ляшенко, О.С. Левин

Peripheral neuropathies at advanced age

E.A. Liashengko, O.S. Levin 

стр. 37

ПСИХОТЕРАПИЯ
Тест Роршаха: случайности восприятия 
и закономерности воображения

С.С. Ванеян

Rorschach: casual perception and laws of the imagination

S.S. Vaneyan 

стр. 45

ПСИХООБРАЗОВАНИЕ
Фильм «Что гложет Гилберта Грейпа?»: 
комментарий практикующего психиатра

А.Г. Марголина

стр. 53

Роман «Прогулка по городу» Мэри Хиггинс Кларк (фрагмент) 

стр. 55

Синдром множественных личностей 

А.Г. Марголина

стр. 56

АФОРИЗМЫ

стр. 58

№ 2 • 2014

4

 СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ В ПСИХИАТРИИ И НЕВРОЛОГИИ

АТИПИЧНЫЕ АНТИПСИХОТИКИ: БОЛЬШЕ СХОДСТВ
ИЛИ РАЗЛИЧИЙ? ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ (ЧАСТЬ 2)

Ф.Ш. Шагиахметов 

ФГБУ «Национальный научный центр наркологии»

Среди атипичных антипсихотиков в мире наибольшее распространение получили 12 — прототипический атипик клозапин, арипипразол, амисульприд, азенапин, зипрасидон, илоперидон, кветиапин, 
лурасидон, оланзапин, палиперидон, рисперидон и 
сертиндол. Клинические исследования на современном этапе не позволяют выявить отличительные 
особенности спектра психотропной активности 
каждого конкретного антипсихотика. Тем не 
менее в клинике мы часто можем наблюдать индивидуальную предпочтительную эффективность 
определенного препарата у конкретного пациента. 
В данном теоретическом исследовании предпринята 
попытка установить возможное значение фармакологических мишеней атипичных антипсихотиков в 
свете имеющихся данных о патогенезе шизофрении. 
Данные доклинических исследований с применением 
наиболее валидных животных моделей шизофрении 
свидетельствуют о том, что «атипичность» современных антипсихотиков связана не только с их 
антагонизмом в отношении 5-HT2А-рецепторов, но и, 
возможно даже в большей степени, определяется их 
способностью выступать в роли прямых агонистов 
5-HT1A-рецепторов и мощных антагонистов/обратных агонистов 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7 серотониновых 
и 2 адренергических рецепторов. Показана роль 
данных рецепторов в регуляции префронтального 
уровня дофамина и норадреналина, что, в свою 
очередь, имеет критическое значение в регуляции 
когнитивных функций, мотивации и настроения. 
Исследования последних лет также показали, что 
различия в фармакологической активности лекарственных средств могут носить куда более глубокий характер с учетом особенностей воздействия 
на уровне вторичных посредников. Существование 
множества активных конформаций рецептора, 
сопряженных с активацией различных G-белков 
и -аррестинов, определяет возможность дифференцированной регуляции лигандами независимых 
внутриклеточных каскадов. При этом лиганды 
также могут различаться по степени внутренней 
эффективности (Emax) в отношении каждого конкретного пути внутриклеточной передачи сигнала.

Ключевые слова: атипичные антипсихотики, 
-осцилляция, NMDA, D1, D2L, D2S, 5-HT2, 5-HT6, 5-HT7, 
2-рецептор, профиль аффинности, внутренняя 
эффективность, функциональная селективность, 
GPCR, [35S]GTPS, -аррестин, ERK.

ОСОБЕННОСТИ ЛИГАНД-РЕЦЕПТОРНОГО 
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Классические представления о фармакологии 
рецепторов предусматривают возможность единственного результата взаимодействия лиганда с 
рецептором. Согласно этим представлениям, полные или частичные агонисты могут активировать 
лишь один путь внутриклеточной передачи сигнала. 
Соответственно, антагонист может лишь заблокировать воздействие агониста. Ключевое место здесь 
занимает концепция внутренней активности или 
внутренней эффективности, согласно которой 
полный агонист обладает максимальной внутренней активностью и максимально стимулирует все 
компоненты клеточного ответа после связывания 
с рецептором. Частичный агонист в таком случае 
имеет меньшую внутреннюю активность и вызывает качественно тот же ответ, что и полный 
агонист, но в меньшей степени. Антагонист же в 
таком случае является нейтральным лигандом, лишенным внутренней активности, но способным заблокировать рецептор, препятствуя его активации 
под действием агониста или частичного агониста. 
Частичный агонист в присутствии полного агониста 
конкурирует с ним за рецептор и проявляет, таким 
образом, свойства функционального антагониста 
[60]. В течение последующих десятилетий стало 
очевидным, что такая модель является упрощенной 
и не описывает всего разнообразия эффектов, вызываемых различными лигандами. Было показано, 
что различные агонисты могут активировать различные пути внутриклеточной передачи сигнала, 
а антагонисты могут обладать негативной внутренней активностью (обратные агонисты) или 
быть «тихими» («нейтральными») и блокировать 
воздействие агонистов, в том числе и обратных. 
Также было показано, что антагонисты могут вызывать интернализацию рецепторов и снижать их 
экспрессию — эффекты, которые раньше связывали только с воздействием агонистов. Концепция 
функциональной селективности лигандов предусматривает возможность дифференцированной 
активации/ингибирования конкретным лигандом 
как канонических путей внутриклеточной сигнализации, например опосредуемых G-белками, 
так и неканонических, таких, как, например, активация -аррестинов [250]. В действительности 
большинство рецепторов, сопряженных с G-белком 

№ 2 • 2014

КЛИНИКА И ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

(G-protein Coupled Receptor; GPCR), регулирует несколько независимых внутриклеточных процессов, 
связываясь более чем с одним видом G-белка.
Согласно классической конформационной модели, в отсутствии лиганда рецептор может существовать в неактивной (R) и в активной (R›) форме 
(конформации). При этом в популяции рецепторов, 
находящихся на поверхности клетки, наблюдается 
динамическое равновесие, т.е. всегда существует 
определенная фракция рецепторов, находящихся 
в состоянии активной конформации даже в отсутствие агониста. Этот уровень фоновой активности 
называется конститутивной активностью рецепторов. С этих позиций агонист является лигандом, 
имеющим наибольшее сродство к рецептору, 
находящемуся в состоянии активной конформации и, взаимодействуя с ним, стабилизирует его.
И наоборот, лиганд, ведущий себя как обратный 
агонист, стабилизирует рецептор в состоянии неактивной конформации, снижая тем самым уровень 
конститутивной активности в данной популяции 
рецепторов. Некоторые лиганды не отдают предпочтения той или иной конформации. Сами по себе 
такие лиганды не сдвигают динамическое равновесие в ту или иную сторону, но препятствуют связыванию с рецептором других лигандов, выступая, 
таким образом, в роли нейтральных антагонистов. 
Таким образом, в этой модели величина внутренней активности или эффективности агониста Emax, 
количественно характеризующая способность 
лиганда активировать рецептор, представляется 
как геометрический параметр, соответствующий 
отношению аффинностей для активной и неактив
ной конформаций. Способность конкретного GPCR 
независимо активировать различные G-белки объясняется существованием нескольких альтернативных активных конформаций рецептора (R’, R” и т.д.) 
с различным сродством к разным типам G-белков и 
способностью запускать соответствующие каскады 
внутриклеточных реакций. Такая модель постулирует возможность существования лигандов с 
различной аффинностью для каждой конкретной 
конформации и, таким образом, способных ориентировать сопряжение рецептора в направлении 
определенных каскадов внутриклеточной передачи 
сигнала [для более подробного обзора см. 34, 113, 
173, 250]. Таким образом, отдельно взятый лиганд 
может проявлять агонизм в отношении одних внутриклеточных событий и антагонизм в отношении 
других, причем отличиться от других лигандов 
по внутренней активности в отношении каждого 
конкретного процесса. В мировой литературе для 
обозначения таких функционально «асимметричных» лигандов используется термин biased ligand, 
которому в русском языке довольно сложно найти 
эффективный смысловой эквивалент, означающий 
тропность лиганда к тому или иному эффекторному 
каскаду. Ситуация усложняется тем, что для одного 
и того же подтипа рецепторов в зависимости от их 
анатомической локализации может быть доступен 
ограниченный спектр внутриклеточных путей 
передачи сигнала. Например, соматодендритные 
5-HT1A-ауторецепторы, локализующиеся на телах серотонинергических нейронов DRN, сопряжены с Gi3 
субъединицей G-белка, тогда, как 5-HT1A-рецепторы, 
экспрессируемые в гиппокампе, связываются с Go 
субъединицей. В коре и гипоталамусе экспрессируются оба подтипа субъединиц [137]. На уровне 
вторичных посредников 5-HT1A-рецептор сопряжен 
с ингибицией аденилатциклазы в гиппокампе, но не 
в DRN, где он сопряжен с ингибированием синтеза 
инозитолтрифосфата (IP3), чего, в свою очередь, 
не наблюдается в гиппокампе. В коре головного 
мозга 5-HT1A-рецептор вызывает фосфорилирование ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase), а в 
гиппокампе ингибирует его. F15599 является ярким 
примером регион-специфичного агониста. F15599 
является полным агонистом, селективным в отношении корковых 5-HT1A-рецепторов и в экспериментах 
на животных повышает уровень коркового дофамина, не подавляя активность серотонинергических 
нейронов DRN [177]. Таким образом, выраженность 
частичного агонизма и параметры аффинности лиганда на сегодняшний день не являются его исчерпывающей характеристикой, так как один и тот же 
лиганд в отношении конкретного рецептора может 
выступать в роли агониста, антагониста и обратного 
агониста одновременно. Как было упомянуто выше, в литературе можно встретить количественные 
характеристики величины частичного агонизма 
для множества лигандов — величину внутренней 
активности или эффективности — Emax, измеряемую 
в процентах по отношению к стандартному полному 
агонисту, обычно эндогенному лиганду, чья вну
Рис. 3. Модель множественных 
активных конформаций рецептора 
и функциональной селективности лигандов [173] 

№ 2 • 2014

6

 СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ В ПСИХИАТРИИ И НЕВРОЛОГИИ

тренняя активность условно принимается за 100 %. 
В состоянии активной конформации GPCR активирует G-белки у внутренней поверхности мембраны 
клетки. Активированный G-белок связывается с 
GTP (ГТФ). В связи с этим следует пояснить, что 
наиболее простым и распространенным методом 
определения величины внутренней активности 
агониста является количественное определение связывания радиолиганда — устойчивого к гидролизу 
аналога GTP — [35S]GTPS. Поскольку данный метод 
определяет общую степень активации G-белков, он 
не позволяет определять функциональную селективность агониста в отношении конкретных G-белков. 
Таким образом, два агониста с одинаковой общей 
внутренней активностью могут по-разному влиять 
на внутриклеточные процессы. 
Помимо самих G-белков, GPCR также сопряжены 
с системой адаптерных протеинов, называемых 
-аррестинами. Способность активировать аррестиновый путь внутриклеточной сигнализации сейчас 
считается независимой характеристикой лиганда. 
С активацией -аррестинов связывают процессы 
десенситизации и интернализации рецепторов. 
Помимо немедленных клеточных ответов, как 
G-белки, так и -аррестины, активируя различные 
протеинкиназы, запускают каскады долговременных изменений, таких как изменение экспрессии 

рецепторов (см. табл. 2), нейротрофических факторов и синаптической пластичности [132, 269]. 
Так, показано, что, среди других антипсихотиков 
лишь азенапин достоверно повышает экспрессию 
D1 рецепторов в префронтальной коре и подкорковых структурах. При этом, имея высокое сродство 
к D1 рецепторам, азенапин, по всей видимости, не 
является их антагонистом, поскольку его прокогнитивное действие блокируется введением селективного D1 антагониста SCH23390 [102, 217].
Хорошим примером отличий взаимодействия 
с рецептором двух лигандов может послужить 
недавнее исследовние Clarke et al. [35], в котором предпринята попытка определить различия 
между рисперидоном и его метаболитом палиперидоном в характере взаимодействия с D2 и 
5-HT2A/C-рецепторами in vitro в культуре клеток 
CHO (Chinese hamster ovary cell), экспрессирующих 
клонированные рецепторы человека (см. табл. 3). 
Как видно из таблицы, рисперидон и палиперидон 
проявляли свойства обратных агонистов в отношении большинства исследованных эффекторных 
путей, хотя и с разной внутренней эффективностью. 
В частности, применительно к 5-HT2C-рецепторам, 
палиперидон был более эффективен, чем рисперидон в отношении снижения внутриклеточного IP3. 
В случае 5-HT2A/C-рецепторов палиперидон в от
Таблица 1. Профиль рецепторной аффинности антипсихотических препаратов (pKi) (адаптировано 
изShahid et al. 2009)

–lg [Ki]
AMI*
ARI
ASE
CLO
ILO**
LUR***
OLA
PAL**
QUE
RIS
SER**
ZIP

5-HT1A
< 5,00
8,57
8,60
7,06
7,03
8,17
5,82
6,23
6,78
6,75
5,98
9,01

5-HT1B
5,8
8,55
8,40
6,57
–
–
6,60
–
6,50
7,29
–
9,05

5-HT2A
< 5,00
8,02
10,15
8,39
8,25
8,69
8,88
9,0
6,81
9,69
9,85
9,51

5-HT2B
7,9
9,59
9,75
8,79
–
–
8,41
–
7,33
7,99
–
9,08

5-HT2C
< 5,00
7,55
10,46
8,56
7,37
6,38
8,41
7,32
5,98
8,17
9,15
9,01

5-HT5A
< 5,00
6,05
8,84
7,60
–
–
7,00
–
5,70
7,23
–
5,95

5-HT6
5,4
6,64
9,60
8,05
7,20
–
8,49
–
5,64
5,66
9,13
6,78

5-HT7
8,0
7,46
9,94
8,19
6,95
9,31
7,43
8,0
7,25
9,13
7,96
8,60

D1
< 5,00
6,09
8,85
7,64
6,67
6,58
7,93
6,29
6,71
7,68
6,29
8,45

D2L
8,5
8,94
8,90
6,87
7,67
8,77
7,67
8,32
6,38
8,21
8,15
8,09

D2S
8,5
8,91
8,84
6,81
–
8,77
7,58
8,32
6,32
8,07
8,15
7,99

D3
8,5
8,85
9,38
6,66
8,11
–
7,46
8,16
6,41
8,16
8,00
8,35

D4
5,6
6,89
8,95
7,33
7,60
–
7,75
7,52
5,85
8,21
7,68
7,33

1A
< 5,00
6,49
8,93
7,90
8,36
7,32
7,65
8,0
7,19
8,29
8,85
7,81

2A
5,9
7,16
8,9
7,54
6,79
7,39
6,83
7,09
6,25
8,09
6,18
6,59

2B
< 5,00
6,72
9,49
7,55
6,79
–
6,48
–
7,08
8,02
6,35
6,62

2C
< 5,00
7,93
8,91
8,80
7,79
7,97
7,39
–
7,42
8,74
6,35
7,38

H1
< 5,00
7,69
9,00
8,76
6,36
< 5,00
8,47
7,49
7,96
7,09
6,49
6,89

M1
< 5,00
5,41
5,09
8,29
5,31
< 5,00
7,92
5,05
6,55
4,57
6,58
< 5,00

* Abbas et al., 2009.
** Cerovecki et al., 2013 & Serdolect Official Drug Info (FDA).
*** Tarazi et Riva, 2013.

№ 2 • 2014

КЛИНИКА И ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

Таблица 2. Влияние хронического введения 
атипичных антипсихотиков на экспрессию рецепторов в различных структурах ЦНС [235–239] 

ASE
OLA
RIS
QUE
CLO

5-HT1A 
(кора)
+33 % +56 % +52 % +47 % +45 %

5-HT1A 
(гиппокамп)
+25 %
Н
Н
Н
Н

5-HT2A 
(кора)
–47 %
–42 %
–44 %
–40 % –51 %

5-HT2C
Н
–32 %
Н
Н
–30 %

D1 
(кора)
+26 %
Н
Н
Н
Н

D1
(стриатум) +55 %
Н
Н
Н
Н

D2
(кора)
+55 % +67 % +34 %
Н
+60 %

D2
(стриатум) +41 % +42 % +25 %
Н
Н

Н — не значимо.

Таблица 3. Агонизм и антагонизм рисперидона 
и палиперидона в отношении 5-HT2A/C- и D2рецепторов. Изменение относительно базальной 
конститутивной активности (% от исходной величины)

5-HT2C
RIS
PAL

IP3
–68
–84

AA
–14
~0

ERK
–25
–25

-аррестин
–10
–10

Сенситизация IP3
+85
+150

Сенситизация ERK
+574
+433

5-HT2A
IP3
–43
–39

AA
–17
~0

ERK
–30
–30

-аррестин*
+197
+165

Сенситизация IP3
+38
+34

Сенситизация ERK
–122
–126

D2
cAMP
+400
+600

ERK
–20
–35

-аррестин*
~0
~0

[3H]-раклоприд
+50
+89

*5-HT = +660

личие от рисперидона в обоих случаях вел себя как 
нейтральный антагонист в отношении продукции 
арахидоновой кислоты (AA). Наподобие того, как 
воздействие агониста вызывает десенситизацию, 
конститутивная активность рецепторов вызывает конститутивную десенситизацию [12, 141]. 
Таким образом, воздействие обратного агониста, 
снижающее уровень конститутивной активности 
в популяции рецепторов, вызывает обратный
процесс — снижение и конститутивной десенситизации — сенситизацию рецепторов. Такая сенситизация может происходить как за счет повышения 
плотности (количества) экспрессии рецепторов 
вследствие уменьшения конститутивной интернализации [161], так и за счет повышения эффективности рецептор-эффекторного сопряжения [12]. 
In vitro сенситизация может быть определена как 
усиление ответа на воздействие агониста. В данном случае применялся 5-HT2A/C-агонист DOI после 
24-часовой экспозиции CHO клеток рисперидону 
и палиперидону. Любопытно, что как рисперидон, 
так и палиперидон проявляли свойства слабых 
агонистов в отношении аррестинового пути и сенситизации ERK 5-HT2A-рецепторов. Активация D2рецептора сопровождается активацией Gi семейства 
ингибиторных G-белков и может быть определена 
in vitro по ингибированию продукции цАМФ (cAMP) 
форсколин-стимулированной аденилатциклазой. 
Обратные агонисты в соответствии с этим будут 
повышать уровень cAMP. Воздействие рисперидона 
и палиперидона также проявлялось увеличением 
количества D2-рецепторов на поверхности клеток 
и определялось по увеличению связывания радиолиганда [3H]-раклоприда [35]. К сожалению, пока 
сложно экстраполировать эти данные на клинические различия в эффектах раисперидона и палиперидона. Хотя по результатам сводного анализа 
шести рандомизированных, плацебо-контролируемых краткосрочных исследований палиперидон 
оказался эффективнее рисперидона по шкале PANSS 
и лучше переносился [247], эти данные следует 
интерпретировать с осторожностью, поскольку 
сравнивались разные лекарственные формы препаратов — форма немедленного высвобождения 
рисперидона и замедленного высвобождения палиперидона. В то же время исследования пролонгированных инъекционных форм обоих препаратов дали 
противоречивые результаты [55, 187].
В табл. 4 приведено ранжирование антипсихотиков по степени риска возникновения метаболических 
нарушений. Среди прочих, 5-HT2C-рецепторы, повидимому, играют центральную роль в регуляции 
пищевого поведения и связаны с метаболическими 
осложнениями антипсихотической терапии. Показано, что у мышей с выключенным (knockout) геном 
5-HT2C-рецепторов развивается гиперфагия, ожирение и хроническая гипоинсулинемия [152]. Хотя не 
обнаружено корреляции выраженности этих нежелательных явлений ни с селективностью, ни со способностью антипсихотика выступать в роли обратного 
агониста 5-HT2C-рецепторов, одно обстоятельство 

№ 2 • 2014

8

 СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ В ПСИХИАТРИИ И НЕВРОЛОГИИ

всё же позволяет предположить вовлеченность 
именно этого подтипа серотониновых рецепторов в 
развитие метаболических нарушений. Обнаружено, 
что только два ААП, отличающихся наибольшей 
степенью риска таких осложнений — клозапин и 
оланзапин, снижают экспрессию 5-HT2C-рецепторов 
в ЦНС [239] (см. табл. 2). То, что снижение экспрессии 5-HT2C-рецепторов может определять больший 
риск метаболических нарушений при терапии этими 
двумя антипсихотиками, пока лишь предположение, 
тем не менее эти данные свидетельствуют о глубоких 
различиях между ними и другими ААП в характере 
взаимодействия с 5-HT2C-рецептором [199].
D2L [Long]- и D2S [Short]-рецепторы — продукты 
альтернативного сплайсинга единого гена D2 дофаминового рецептора. D2L — главная изоформа 
постсинаптических D2-рецепторов. D2S локализуются преимущественно пресинаптически и являются 
ингибиторными ауторецепторами. Активация D2Sрецепторов приводит к G-белок опосредованной 
активации K+ тока и ингибированию аденилатциклазы, следствием чего является ингибирование 
тирозингидроксилазы, являющейся ключевым ферментом синтеза дофамина, уменьшение высвобождения и увеличение обратного захвата дофамина. 
D2S-рецепторы значительно более чувствительны к 
дофамину, чем D2L, и активируются под воздействием более низких его концентраций в синаптической 
щели. Антипсихотик арипипразол разрабатывался 
как селективный агонист D2S-рецепторов, который 
будет уменьшать высвобождение дофамина из 
пресинаптического окончания и при этом будет 
проявлять свойства частичного агониста в отношении D2L-рецепторов, обеспечивая минимальную их 
активацию, необходимую для того, чтобы избежать 
нежелательных экстрапирамидных симптомов, возникающих под действием обратных агонистов [173]. 
Как было сказано выше, экстрапирамидные побочные эффекты типичных антипсихотиков возникают 
при связывании более 80 % D2-рецепторов в стриатуме. Показано, что в диапазоне клинически применяемых доз арипипразол оккупирует более 90 % 
D2L-рецепторов в стриатуме, что, однако, не сопрово
ждается увеличением частоты ЭПС. Это клиническое 
достоинство арипипразола не связано с его активностью в отношении 5-HT1A/2A-рецепторов [136]. Внутренняя эффективность арипипразола в отношении 
активации G-белков D2L-рецептора по данным [35S]
GTPS анализа in vitro составляет +5,5 %, в то время 
как Emax сульпирида = –65 %, Emax галоперидола = 
–83 %, Emax клозапина = –86 % и Emax рисперидона = 
–92 % [223]. Таким образом, арипипразол является 
чрезвычайно слабым частичным агонистом Gi опосредованного ингибирования аденилатциклазы, а 
также частичным агонистом -аррестина-2 и чистым 
нейтральным антагонистом G-активации GIRK каналов (G protein-coupled inwardly-rectifying potassium 
channel), сопряженных с D2L-рецептором [4, 213]. 
Действуя на D2S-рецепторы, арипипразол выступает 
в роли полного агониста, эффективно ингибируя 
пресинаптическую тирозингидроксилазу [114] и в 
роли частичного агониста — активируя -аррестин-2 
[38]. В действительности столь низкая внутренняя 
агонистическая активность арипипразола в отношении активации постсинаптических Gi-белков не 
может объяснить всех клинических особенностей 
его взаимодействия с D2L-рецептором. Данное положение также подтверждается и в экспериментах 
in vivo. Унилатеральное повреждение дофаминергической системы нейротоксином 6-гидроксидофамином является чрезвычайно чувствительной моделью 
для выявления частичных агонистов D2-рецепторов. 
Также данная модель иногда используется для моделирования болезни Паркинсона у крыс. Известно, 
что эффект частичного агониста зависит от плотности экспрессии (количества) и чувствительности 
рецепторов на поверхности клетки. Вследствие 
дофаминергической денервации в данной модели 
возникает дофаминергическая гиперчувствительность нейронов стриатума на стороне поражения. 
Введение как полных, так и частичных D2-агонистов 
вызывает круговые движения животного в сторону, 
противоположную очагу поражения, т.е. поворот 
влево при повреждении правого нигростриарного 
пути [249]. Если бы арипипразол был классическим 
частичным D2-агонистом, его введение вызывало 
бы контрлатеральное вращение, но этого не наблюдалось, более того, он эффективно предотвращал 
аналогичное действие D2-агонистов [114]. Таким 
образом, арипипразол вел себя как чистый антагонист в системе с чрезвычайно низким уровнем дофаминергической нейротрансмиссии. В данной связи 
интересно обратить внимание на следующие клинические наблюдения. У многих пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, получающих терапию 
препаратами леводопы, развиваются психотические 
состояния вследствие стриарной гиперактивации 
D2-рецепторов. Клозапин и кветиапин довольно 
эффективны в лечении таких состояний и в низких 
дозах не ухудшают экстрапирамидную симптоматику. Логично предположить, что арипипразол, и 
без того отличающийся низкой частотой экстрапирамидных нарушений, был бы еще более предпочтителен в данной ситуации. В действительности 

Таблица 4. Риск возникновения метаболических 
нарушений в связи с терапией антипсихотиками (адаптировано из WPA. World Psychiatry 2011)

Антипсихотик
Риск

CLO
OLA
Высокий

QUE
RIS
Умеренный

AMI
ILO
SER
Невысокий

ASE
ARI
LUR
ZIP

Низкий

№ 2 • 2014

КЛИНИКА И ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

арипипразол не только оказался неэффективен в 
купировании таких медикаментозных психозов, 
но и ухудшал моторные функции [59]. Эти данные 
больше согласуются с концепцией функциональной 
селективности, чем с представлениями об арипипразоле как о классическом агонисте D2-рецепторов. 
Дальнейшие исследования функциональной селективности модификаций молекулы арипипразола 
привели к созданию нескольких производных, 
проявляющих исключительную селективность в 
отношении активации -аррестин-2, — UNC9975 
и UNC9994 [4, 30]. В исследованиях Allen et al. [4] 
данные соединения не обнаруживали никаких признаков агонизма в отношении Gi-опосредуемого 
пути передачи сигнала в отличие от арипипразола 
in vitro. Обладая нулевой внутренней активностью в 
отношении Gi-пути, UNC9975 и UNC9994 являются 
его нейтральными антагонистами. В отношении 
активации -аррестина-2 Emax арипипразола составляла 73 %, Emax UNC9975 — 43 % и Emax UNC9994 — 91 
%. Интересно, что, хотя арипипразол, UNC9975 и 
UNC9994 являются агонистами аррестинового пути, 
они не вызывали интернализацию D2-рецепторов. 
Кроме того, in vivo как арипипразол, так и его производные эффективно подавляли гиперлокомоцию, 
вызванную D-амфетамином и PCP. Интересно также, 
что их антипсихотическая активность была значительно снижена у мышей с выключенным (knockout) 
геном -аррестина-2. Также было показано, что 
такая генетическая модификация снижала подверженность мышей гиперлокомоции, вызываемой 
прямым D2-агонистом апоморфином или непрямым — D-амфетамином. Кроме того, в отличие от 
атипичных антипсихотиков, включая и сам арипипразол, UNC9975 и UNC9994 обнаруживали сниженную антипсихотическую активность у мышей, 
не экспрессирующих -аррестин-2. Все типичные и 
многие атипичные антипсихотики, применяемые 
в клинической практике, являются антагонистами 
как Gi-опосредуемого, так и -аррестинового пути 
передачи сигнала, сопряженного с D2L-рецептором 
[4, 202]. Любопытно, что ни арипипразол, ни его 
производные в исследовании Allen et al. [4] не 
вызывали каталепсии в дозах, необходимых для 
развития антипсихотического действия у мышей 
дикого типа. У мышей же с инактивированным геном -аррестина-2 по каталептогенной активности 
UNC9975 и UNC9994 мало чем отличались от галоперидола. Арипипразол, по-видимому, ввиду своего Gi 
агонизма вообще не вызывал каталепсии у мышей. 
Такая способность UNC9975 и UNC9994 вызывать 
экстрапирамидные нарушения при инактивации 
аррестинового пути свидетельствует не только о том, 
что эти дериваты арипипразола активируют сопряженный с D2-рецептором -аррестин-2 in vivo, но и о 
том, что его активация может противодействовать 
развитию каталепсии и других экстрапирамидных 
нарушений, вызванных антагонизмом/обратным 
агонизмом в отношении Gi-опосредуемой сигнализации. Таким образом, исследования Allen et al. 
[4] предполагают, что антипсихотическое действие 

типичных и атипичных антипсихотиков связано с их 
антагонизмом/обратным агонизмом в отношении 
Gi опосредуемой передачи сигнала, тогда как Giнезависимая активация -аррестина-2 опосредует 
как антипсихотическое, так и антикаталептогенное 
действие. 
Таким образом, приведенные данные, свидетельствующие о сложности и многоуровневости 
взаимодействия фармакологических агентов с 
центральной нервной системой, дают основание 
полагать, что более глубокое понимание механизма 
действия применяемых в клинической практике 
препаратов будет способствовать выявлению клинических коррелятов модуляции активности отдельно взятых рецепторов и внутриклеточных каскадов, 
индивидуализации терапии и в будущем приведет 
к созданию лекарственных средств с улучшенной 
переносимостью и эффективностью. 
Список литературы
см. на сайте http://logospress.ru/stpn

Atypical anti-psychoterritorial election 
commissions: it is more than similarities or 
distinctions? Theoretical preconditions
F.SH. Shagiakhmetov 
Federal State Budgetary Institution National 
Scientific Center of Narcology

Among the atypical antipsychotics, the world’s most 
widely used 12 are: prototypical atypical antipsychotic 
clozapine, aripiprazole, amisulpride, asenapine, ziprasidone, iloperidone, quetiapine, lurasidone, olanzapine, 
paliperidone, risperidone and sertindole. Contemporary 
clinical studies do not allow identifying a distinctive 
feature of psychotropic activity spectrum of each specific 
antipsychotic. However, in practice we can often observe 
a particular efficiency of a certain antipsychotic drug for 
a particular patient. In this theoretical study we attempt 
to specify the possible role of common pharmacological 
targets of atypical antipsychotics with respect to the available data on the pathogenesis of schizophrenia. Preclinical 
data from animal models of schizophrenia, demonstrate 
that antipsychotic “atypicality” may not only attribute to 
5-HT2A receptor antagonism, but rather to the ability of 
these drugs to act as a direct 5-HT1A receptor agonists and 
5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7 and б2 adrenergic receptors’ potent 
antagonists/inverse agonists. These receptors are involved 
in regulation of dopamine and norepinephrine release in 
prefrontal cortex and thus plays a critical role in cognitive 
performance, motivation and mood. Recent studies have 
also revealed that differences in pharmacological activity 
may also attribute to the drugs’ ability to affect the second 
messenger system. The existence of multiple active conformations of a receptor, coupled with the activation of 
different G-protein and в-arrestin postulates the possibility 
of ligand to independently regulate different intracellular cascades. These ligands can also differ in the degree 
of intrinsic efficacy (Emax) for each specific intracellular 
signaling pathway.

Key words: atypical antipsychotics, -oscillation, 
NMDA, D1, D2L, D2S, 5-HT2, 5-HT6, 5-HT7, 2, receptor 
affinity profile, intrinsic efficacy, functional selectivity, 
GPCR, [35S]GTPS, -arrestin, ERK.

№ 2 • 2014

10

 СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ В ПСИХИАТРИИ И НЕВРОЛОГИИ

План рубрики «Актуальные проблемы геронтопсихиатрии» в 2014 г.

Куратор — С.И. Гаврилова, д-р мед. наук, профессор, руководитель Отдела гериатрической психиатрии
ФБГУ «Научный центр психического здоровья» РАМН

Результаты исследования клинической эффективности донепезила
Геронтопсихиатрический кабинет общесоматической поликлиники как новая организационная форма 
помощи пациентам с болезнью Альцгеймера
Галлюцинозы позднего возраста
Спутанность: прогноз у пожилых пациентов
Нейропсихологические особенности родственников первой стадии родства пациентов с болезнью 
Альцгеймера
Автономная некоммерческая организация «Помощь пациентам с болезнью Альцгеймера
Комбинированная терапия нейропротекторами у пациентов с болезнью Альцгеймера

Спонсор рубрики — компания Мерц 

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Я.Б. Калын, С.И. Гаврилова, Н.М. Михайлова  

Отдел гериатрической психиатрии ФГБУ «НЦПЗ» РАМН

Болезнь Альцгеймера (БА) — самая частая причина деменции в пожилом и старческом возрасте. 
Диагностика, лечение и уход за больными с деменцией ложатся тяжелым экономическим бременем на 
государственный бюджет. Настоящее исследование 
предпринято для оценки экономической целесообразности применения длительной патогенетической терапии БА в условиях специализированного 
амбулаторно-консультативного подразделения 
для пожилых больных с расстройствами памяти 
и деменцией. Для решения поставленной задачи 
была сформирована группа из 100 больных БА, длительно наблюдающихся и получающих необходимую 
патогенетическую терапию в специализированном 
амбулаторно-консультативном подразделении отдела по изучению болезни Альцгеймера ФГБУ «НЦПЗ» 
РАМН. В контрольную группу, аналогичную по половозрастным и клиническим характеристикам 
исследуемой когорте, были включены 100 пациентов 
с БА, поступавшие в тот же период на стационарное 
лечение в геронтопсихиатрические отделения ГКПБ 
№ 15 г. Москвы и не получавшие до госпитализации 
патогенетической терапии. Установлено, что 
своевременно начатая амбулаторная длительная 
патогенетическая терапия позволяет отсрочить 
время институционализации больных с БА по 
сравнению с теми пациентами, которые не получают соответствующего лечения. Экономические 
затраты, связанные с преждевременной институ
ционализацией больных БА, превышают стоимость 
соответствующей амбулаторной патогенетической терапии почти в 7 раз. Очевидна экономическая целесообразность создания организационных 
условий для амбулаторного лечения больных с БА 
(клиники памяти или Альцгеймеровские центры).

Ключевые слова: деменция, болезнь Альцгеймера, патогенетическая терапия, фармакоэкономика, 
специализированная амбулаторная помощь.

Болезнь Альцгеймера (БА) — самая частая 
причина деменции в пожилом и старческом возрасте. По данным международных исследований, 
распространенность БА после 60 лет удваивается 
с каждым пятилетием, достигая 4,0 % в возрасте 
75 лет, 16,0 % — в 85 лет и 32 % — в 90 лет и старше. По данным клинико-эпидемиологического 
исследования репрезентативных групп пожилого населения Москвы, БА страдает 4,5 % лиц в 
возрасте 60 лет и старше, причем повозрастные 
показатели заболеваемости растут по мере увеличения возраста обследованных: в возрастной 
группе 60–69 лет распространенность заболевания составляла 0,6 %, в возрасте 70–79 лет — 
3,6 % и в возрасте 80 лет и старше — 15 %, при 
этом показатели частоты БА среди пожилых жен

№ 2 • 2014

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕРОНТОПСИХИАТРИИ

щин существенно выше по сравнению с мужчинами того же возраста [3–5].
Обобщенные данные популяционных исследований, проведенных в Европе, свидетельствуют, 
что в возрасте 65 лет и старше показатели частоты 
(prevalence) деменции и БА составляют соответственно 6,4 и 4,4 %. В США показатель частоты 
БА для лиц в возрасте 70 и старше лет составляет 
9,7 %. Общемировой показатель частоты деменции для населения 60 лет и старше равен 3,9 %, 
а региональные показатели колеблются от 1,6 % 
(для Африки) до 6,4 % (для Северной Америки) 
[9, 13–15].
По данным Всемирной организации здравоохранения и Международной ассоциации 
обществ болезни Альцгеймера (Alzheimer’s 
Disease International), общее число больных в 
мире, страдающих деменцией, в 2013 г. составило
44,5 млн человек, к 2030 г. оно вырастет до 
75,5 млн человек, а к 2050-му — до 135,5 млн 
человек, при этом на долю БА приходится от
50 до 70 % пациентов.
Экстраполяция половозрастных показателей 
БА, установленных посредством популяционного 
исследования, проведенного на ограниченной 
территории России, на половозрастную структуру 
населения страны в целом позволила определить, 
что численность популяции больных БА составляет 1 млн 248 тыс. человек, по прогнозу, она 
увеличится до 1 млн 354 тыс. к 2020 г. и составит 
1 % от общего населения России [1].
Диагностика, лечение и уход за больными с 
деменцией ложатся тяжелым экономическим 
бременем на государственный бюджет. Только 
прямые расходы на лечение и уход за больными в 
развитых странах достигают 38 тыс. долл. в расчете на одного больного в год, общие затраты в мире 
на пациентов с деменцией ежегодно превышают 
600 млрд долл. [15], а региональные расходы 
значительно превышают расходную часть бюджета многих стран. Расходы на лечение и уход за 
больными с БА имеют тенденцию к неуклонному 
росту: в частности, в Великобритании в 2010 г. 
такие финансовые затраты составили около 
20 млрд фунтов стерлингов, а к 2016 г. прогнозируется их рост до 27 млрд [15]. 
Осознание мировым сообществом социальноэкономической значимости проблемы БА связано 
с ростом численности населения, подверженного 
риску развития заболевания, с длительностью его 
течения и вызываемой им тяжелой инвалидизации пациента и постоянным ростом расходов на 
их содержание и лечение, в частности в специализированных учреждениях для психических 
больных хроников. В связи с этим в экономически 
развитых странах особое внимание уделяется 
организации медицинского и социального об
служивания больных с деменцией в условиях 
разнообразных форм амбулаторной помощи 
(клиники памяти, альцгеймеровские центры, 
внебольничные университетские клиники и т.п.). 
Помимо этого, предприняты специальные исследования по анализу фармакоэкономических 
аспектов БА [8, 16].
Еще в 2005 г. методом математического моделирования было показано, что затраты на содержание больных с деменцией (без учета стоимости 
лекарственной терапии) предположительно составляют в Российской Федерации 74,8 млрд руб. 
в год [7]. Все проводившиеся в течение последних 
лет мероприятия по улучшению отечественной 
психиатрической помощи больным с деменцией 
были направлены главным образом на расширение стационарных форм помощи (создание 
отделений с дополнительным сестринским уходом в психиатрических больницах, увеличение 
числа мест в психоневрологических интернатах) 
и практически не затрагивали внебольничное 
обслуживание пожилых больных. 
По мнению ведущих специалистов, в том числе 
комитета экспертов ВОЗ по проблемам медицинского обеспечения пожилых, акцент в развитии 
психиатрической помощи лицам пожилого и 
старческого возраста должен быть смещен в сторону внебольничных форм [6]. Это диктуется как 
экономической целесообразностью, так и современной гуманистической установкой на предотвращение социальной дезадаптации и явлений 
госпитализма, неизбежно возникающих при 
длительном стационировании пожилых больных. 
Оценив сложившуюся ситуацию с оказанием 
специализированной амбулаторной помощи пожилым больным с деменцией, которую можно 
характеризовать как критическую, мы предприняли усилия по созданию различных моделей внебольничных форм специализированной помощи 
пожилым. В частности, сотрудниками отдела по 
изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств ФГБУ «НЦПЗ» РАМН на 
основе научно-практического сотрудничества с 
ГКПБ № 15 г. Москвы еще в 1993 г. было организовано и продолжает успешно функционировать 
до настоящего времени амбулаторно-консультативное подразделение для пожилых больных с 
расстройствами памяти и деменцией, в котором 
консультативно-диагностический прием ведут 
научные сотрудники отделения. В это подразделение обращаются за консультативной и лечебной амбулаторной помощью жители Москвы и 
Московской области как самостоятельно, так и 
по направлениям медицинских учреждений (консультативная помощь оказывается бесплатно). 
Это амбулаторно-консультативное подразделение, кроме того, взаимодействует с отделениями