Производство радиоактивных изотопов для медицинского применения


Министерство образования и науки Российской Федерации Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б. Н. Ельцина






Е. И. Денисов





                ПРОИЗВОДСТВО РАДИОАКТИВНЫХ ИЗОТОПОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ





Учебное пособие


Рекомендовано методическим советом УрФУ для студентов, обучающихся по направлению подготовки 240100 — Химическая технология




2-е издание, стереотипное












Москва Издательство «ФЛИНТА» Издательство Уральского университета 2017

УДК 621.039.83:615.849(075.8)
ББК 35.36я73+53.6я73
      Д33

Рецензенты:
зам. директора Института химии твердого тела УрО РАН д-р хим. наук Е. В. Поляков;
директор Института промышленной экологии Уро РАН д-р техн. наук, проф. М. В. Жуковский

Научный редактор — д-р хим. наук, проф. Н Д. Бетенеков

      Денисов, Е. И.
Д33 Производство радиоактивных изотопов для медицинского применения [Электронный ресурс] : учебное пособие / Е. И. Денисов. — 2-е изд., стер. — М. : ФЛИНТА : Изд-во Урал. ун-та, 2017. — 94 с.
             ISBN 978-5-9765-3087-4 (ФЛИНТА)
             ISBN 978-5-7996-1461-4 (Изд-во Урал. ун-та)

             Настоящее учебное пособие является дополнительным материалом для изучения курса «Технологии производства радиоактивных изотопов для медицинского применения» и предназначено ддя облегчения самостоятельной работы студентов, обучающихся по направлению подготовки 240100 — Хими-ческая технология. Оно также может быть использовано студентами других специальностей, в учебной программе которых предусмотрено изучение курсов по применению ионизирующих излучений в научной и практической деятельности.
             В учебном пособии даются основы современных методов и технологических приемов получения радионуклидов и радиофармацевтических препаратов (РФП) на их основе. Приведены технологии получения радионуклидов, используемых в ядерной медицине для целей диагностики и системной радиотерапии. Рассмотрены особенности производства радионуклидной продукции на реакторах и ускорителях заряженных частиц, начиная от выбора состава мишеней, условий их облучения и переработки с последующим приготовлением РФП.
             Библиогр.: 12 назв. Табл. 16. Рис. 23.


УДК 621.039.83:615.849 (075.8)
ББК 35.36 Я73+53.6 я73



ISBN 978-5-9765-3087-4 (ФЛИНТА)
ISBN 978-5-7996-1461-4 (Изд-во Урал. ун-та)

© Уральский федеральный университет, 2015

            ОГЛАВЛЕНИЕ


Введение...................................................5
1. История развития ядерной медицины.......................6
2. Радиофармацевтические препараты (РФП)...................8
  2.1. Классификация РФП...................................9
  2.2. Требования к РФП...................................12
3. Радионуклидная диагностика.............................13
  3.1. Радиометрия........................................15
  3.2. Сцинтиграфия.......................................15
  3.3. Томография. Классификация..........................16
      3.3.1. Позитронная эмиссионная томография...........19
  3.4. Оборудование для РНДИ..............................21
4. Терапия с помощью радионуклидов........................31
5. Выбор радионуклидов....................................37
  5.1. Радионуклиды для диагностики.......................43
  5.2. Радионуклиды для терапии...........................44
6. Получение радионуклидов для ядерной медицины...........46
  6.1. Эффективное сечение ядерной реакции................47
  6.2. Классификация методов получения РН.................50
  6.3. Получение радионуклидов в атомном реакторе.........51
      6.3.1. Технологии производства ⁹⁹Мо в ядерных реакторах..52
      6.3.2. Получение молибдена-99 по реакции (n, g)..........53
      6.3.3. Получение молибдена-99 по реакции (n, f)..........53
      6.3.4. Переработка мишеней при получении ⁹⁹Мо по реакции (n, f)...................................55
      6.3.5. Технологические процессы выделения и очистки ⁹⁹Мо.57
      6.3.6. Производство ⁹⁹Mo в Физико-энергетическом институте, Российская Федерация................................61
  6.4. Получение делительного Мо-99 по малоотходным технологиям ...63
   6.5. Водный гомогенный ядерный реактор как альтернативный источник Mo-99 и других короткоживущих радионуклидов.........65

3

   6.6. Производство радионуклидов на циклотронах.........69
      6.6.1. История создания циклотрона..................69
      6.6.2. Технологии производства радионуклидов на циклотронах......................................70
      6.6.5. Получение позитрон-излучающих радионуклидов и РФП для ПЭТ.......................................79
      6.6.6. Получение на ускорителях альфа-излучающих радионуклидов ²²⁵Ac/²¹³Bi...........................86
Библиографический список..................................92

4

            ВВЕДЕНИЕ


      Достижения в области физики атомного ядра оказывают очень большое влияние на развитие почти всех отраслей человеческого знания. Овладение атомной энергией дало в руки ученых самых разнообразных специальностей новые средства и способы научного исследования. Неизмеримо выросли возможности научного познания. Научная медицина с самого своего зарождения черпает в физике и химии новые идеи и средства для предупреждения болезней и борьбы с ними. Стоит напомнить, например, что открытие в 1895 г. рентгеновских лучей привело к тому, что теперь без рентгеновского аппарата не обходится даже небольшое лечебное учреждение. Так, с помощью достижений ядерной физики медицину обогатили новыми, весьма ценными методами изучения жизненных процессов, диагностики и лечения болезней.
      Областью массового применения радионуклидов (РН) является ядерная медицина. Ядерная медицина стала междисциплинарной наукой. Получение РН и меченых ими соединений (радиофармацевтических препаратов, РФП) занимает важное место в разделах ядерной химии и радиохимии с точки зрения разработки методов получения РН в состоянии без носителя, в необходимой химической форме и с высокой степенью радионуклидной и радиохимической чистоты.
      Ядерная медицина — раздел клинической медицины (медицинской радиологии), в котором радиоактивные изотопы используются для оценки состояния молекулярно-биохимических процессов на клеточном и ультраструктурном уровне, как в норме, так и при патологии у человека и животных (диагностика заболеваний), а также для селективного (избирательного) воздействия на эти процессы (терапия заболеваний).
      На нужды ядерной медицины расходуется более 50 % годового производства радионуклидов во всем мире. Радионуклиды, применяемые в ядерной медицине, условно классифицируют по отдельным группам в соответствии с различными признаками, например, такими, как ядерно-физические свойства, химические свойства («органические», «неорганические» нуклиды, газы и т. д.), области применения (диагностика, терапия, изучение метаболизма). Среди них — широко используемые ультракороткоживущие (УКЖ) изотопы ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F и ряд других позитронных излучателей: гамма-излучатели ¹²³I, ²⁰¹Tl, ⁶⁷Ga, ¹¹¹In; генераторные нуклиды ⁹⁹Mo/ ⁹⁹mTc, ⁸¹Rb/⁸¹mKr, ⁸²Sr/ ⁸²Rb, которые сейчас в мире нарабатываются в больших количествах, от десятков до тысяч кюри в неделю. Большой объем исследований последних лет относится

5

1. История развития ядерной медицины

к целому ряду перспективных РН для ядерной медицины, это ⁶⁷Cu, ⁹⁴mTc, ⁹⁷Ru, ¹²⁴I, ¹⁴⁹Tb, ²¹¹At, в виде генераторов ¹²⁸Ba/ ¹²⁸Cs, ¹⁷⁸W/ ¹⁷⁸Ta, ²²⁵Ac/²¹³Bi.
     В основном радионуклиды в ядерной медицине применяются в виде радиофармацевтических препаратов (РФП).


            1. ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ЯДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ


     История ядерной медицины богата вкладами талантливых ученых в области физики, химии, техники. Междисциплинарный характер ядерной медицины делает трудным для историков медицины определение даты ее возникновения. Вероятно, лучше всего расположить ее между открытием искусственной радиоактивности в 1934 г. и производством радионуклидов национальной лабораторией Oak Ridge для использования в медицинских целях в 1946 г. Истоки данной медицинской идеи восходят еще к 1920-м гг. Оказывается, первое применение радиоактивных индикаторов относят к 1911 г. и связывают с именем Дьердя де Хевеши. Молодой ученый, живший в дешевом пансионе, начал подозревать, что остатки пищи, которые он не доел, подавали ему вновь на следующий день. Он добавил радиоизотопный индикатор к несъеденной порции и с помощью детектора излучения доказал своей хозяйке, что дело обстояло именно так. Хозяйка выгнала молодого ученого из пансиона. Он же продолжал начатую работу, результатом которой стала Нобелевская премия за использование радионуклидов в качестве индикаторов в биологии. Так, уже в середине 1920-х гг. Д. Хевеши в Фрайбурге, Германия, проводил опыты с применением радионуклидов на крысах, демонстрируя тем самым метаболические пути различных веществ и создавая принцип индикатора.
     Возможно, эта область медицины возникла в 1936 г., когда Джон Лоуренс, известный как «отец ядерной медицины», взял отпуск на факультете в Йельском медицинском университете, чтобы посетить своего брата, Эрнеста Лоуренса в его новой радиационной лаборатории (ныне известной как Lawrence Berkeley National Laboratory) в Беркли, Калифорния. Позже Джон Лоуренс впервые применил на больных искусственные радионуклиды. Он использовал фосфор-32 для лечения лейкемии. Многие историки считают открытие искусственных радионуклидов Фредериком Жолио-Кюри и Ирен Жолио-Кюри в 1934 г. наиболее значимой вехой в ядерной медицине. В феврале 1934 г. они сообщили о первом искусственном радиоактивном изотопе в журнале

6

1. История развития ядерной медицины

«Природа», после обнаружения радиоактивности в алюминиевой фольге, которую облучили альфа-излучением от полония.
      Ядерная медицина получила общественное признание 7 декабря 1946 г., когда в «Журнале Американской Медицинской Ассоциации» была опубликована статья Сэма Сейдлина. В статье было описано успешное лечение пациентов с метастазами рака щитовидной железы с использованием радиоактивного йода (I-131). Это, по мнению многих историков, была наиболее важная статья, когда-либо опубликованная по ядерной медицине. Несмотря на то, что ранее I-131 применялся исключительно для терапии рака щитовидной железы, сфера его применения впоследствии была расширена и стала включать построение изображения щитовидной железы, количественную оценку функции щитовидной железы и лечение гипертиреоза.
      Широкое клиническоеиспользованиеядерноймедициныначалось в начале 1950-х гг. с расширением знаний о свойствах радионуклидов и решении проблемы детектирования радиоактивности определенных радионуклидов для отслеживания биохимических процессов. Труды Бенедикта Кассена по разработке первого прямолинейного сканера и Хала О. Ангера по сцинтилляционной камере (камера Ангера) расширили молодую ядерную медицину до полноценной медицинской специальности построения изображений. В эти годы рост ядерной медицины был феноменальным. Общество ядерной медицины было создано в 1954 г. в Спокане, штат Вашингтон, США, а в 1960 г. общество начало издавать «Журнал ядерной медицины», главный научный журнал по этой дисциплине в Америке. Начался шквал научных исследований, последовали разработки новых радиофармпрепаратов.
      Среди многих радионуклидов, принятых для медицинского использования, самым важным можно считать технеций-99ш. Технеций был обнаружен в 1937 г. К. Перье и Э. Сегре как искусственный элемент, чтобы заполнить пространство номер 43 в таблице Менделеева. Использование системы генератора для производства технеция-99ш в 1960-х гг. сделало этот радионуклид практически незаменимым. К 1970 г. большинство органов тела могли быть визуализированы с помощью процедур ядерной медицины. В 1971 г. Американская медицинская ассоциация официально признала ядерную медицину медицинской специальностью, а в 1972 г. был создан Американский совет по ядерной медицине.
      В 1980 г. были разработаны радиофармпрепараты для использования в диагностике заболеваний сердца. Развитие однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) примерно в то же время сделало возможной трехмерную реконструкцию сердца и привело


7

2. Радиофармацевтические препараты (РФП)

к созданию ядерной кардиологии. Более поздние разработки в области ядерной медицины включают в себя изобретение первого позитронноэмиссионного томографического сканера (ПЭТ). Понятие эмиссионной и трансмиссионной томографии в дальнейшем превратилось однофотонную компьютерную томографию (ОФЭКТ), окончательно сформированную в конце 1950-х гг. Началось проектирование и строительство нескольких томографических приборов в Университете Пенсильвании. Методы томографических изображений получили дальнейшее развитие в Медицинском университете Вашингтона. Эти нововведения привели к слиянию изображений с ОФЭКТ и компьютерной рентгеновской томографии (КТ) и первому прототипу ПЭТ/КТ, разработанному Д. Таунсендом из Университета Питтсбурга в 1998 г. Технологии ПЭТ и ПЭТ/КТ испытали замедление роста в первые годы из-за необходимости наличия поблизости или на месте циклотрона. Тем не менее создание, относительно долгоживущих, ¹⁸Р-меченых индикаторов для стандартных процедур, позволяет работать в помещениях, отдаленных от циклотронного оборудования. ПЭТ/КТ является неотъемлемой частью для диагностики, постановки и контроля лечения в онкологии. Полностью интегрированный томограф на явлении ядерного магнитного резонанса (МРТ)/ПЭТ-сканер находится на рынке с начала 2011 г.


            2. РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ (РФП)


     Радиофармацевтическим препаратом (РФП) называется химическое соединение, содержащие в своей молекуле определенный радиоактивный нуклид, разрешенный для введения человеку с диагностической или лечебной целью. При этом отличительной особенностью РФП является отсутствие фармакологического эффекта.
     РФП могут использоваться как в диагностических, так и терапевтических целях. Все они имеют в своем составе радионуклиды — нестабильные атомы, спонтанно распадающиеся с выделением энергии. При синтезе РФП радионуклид соединяется с молекулой-носителем, определяющей его распределение в организме. Идеальный РФП распространяется в организме только в пределах, предназначенных для визуализации определенных органов и структур. Распределение РФП в органах пациента предоставляет важную функциональную информацию. Возможность изучения физиологических функций — главное преимущество радионуклидной визуализации по сравнению с альтернативными методами рентгеновской диагностики. Относительный недостаток — низкое пространственное разрешение.


8

2.1. Классификация РФП

      В идеальном случае период полураспада (полувыведения) радионуклида должен быть примерно равен 1/3 продолжительности исследования, т. е. находиться в диапазоне от десяти минут до нескольких часов. Это должно ограничить получаемую пациентом дозу облучения после завершения обследования. Процесс радиоактивного распада может сопровождаться испусканием альфа-, бета-, или гамма-лучей. Для целей визуализации предпочтительнее использовать радионуклиды, испускающие гамма-кванты. Альфа-частицы и бета-частицы не используются в целях визуализации из-за плохого прохождения через ткани и, соответственно, большой поглощенной дозы облучения. Подобно рентгеновским лучам, проникающая способность гамма-излучения возрастает с увеличением энергии фотонов. С другой стороны, энергия не должна быть чрезмерно велика, чтобы фотоны не проходили через детектор без взаимодействия. Для радионуклидной визуализации предпочтительна энергия в диапазоне 50—300 кэВ, идеальная энергия 150 кэВ.

      2.1. Классификация РФП

      В зависимости от пути введения в организм РФП:
    •     энтеральный (per os). При таком пути введения РФП всасывается в кровь из желудочно-кишечного тракта и накапливается в исследуемом органе. (Например, всасывание радиоактивного йода при исследовании неорганического этапа обмена йода в организме);
    •     внутривенное введение РФП (используется для исследования функции и топографии печени, почек, сердечно-сосудистой системы, головного мозга и других органов);
    •     внутриартериальный;
    •     подкожный (для проведения непрямой лимфографии с целью оценки состояния лимфатических узлов при диагностике регионарных метастазов);
    •     внутрикожный (для оценки тканевой резорбции при заболеваниях сосудов);
    •     ингаляционный (для оценки вентиляционной способности легких и мозгового кровообращения);
    •     в лимфатические сосуды (для проведения прямой лимфографии);
    •    непосредственно в ткани (для оценки мышечного кровообращения);
    •     в спиномозговой канал (для определения его проходимости).


9

2. Радиофармацевтические препараты (РФП)

      По виду излучения:
    •     р-излучатели ( ³²Р, тритий);
    •     g-излучатели ( ⁹⁹mTc, ¹²³I, ¹¹³mIn);
    •     смешанные ( ¹³¹I, ¹⁹⁸Au).
      По накоплению в органах и тканях:
    •     органотропные (¹⁹⁸Аи-коллоид, ¹⁹⁷Нд-промеран, ⁹⁹тТс-пертехнетат);
    •     туморотропные (⁶⁷Оа-цитрат);
    •     без селективного накопления в организме (тритиевая вода).
      По периоду полураспада:
    •     ультракороткоживущие — период полураспада составляет минуты, часы;
    •     короткоживущие — период полураспада от нескольких часов до двух недель;
    •     долгоживущие — период полураспада более двух недель.
      Известно много РН и РФП, используемых в радионуклидной диагностике. Наблюдаемое разнообразие в основном связано с большой палитройсоединений,обеспечивающихширокийспектрсамыхразличных исследований, благоприятными энергетическими характеристиками для работы на современных гамма-камерах, возможностью получения метки в лаборатории с желаемой активностью (генераторный радионуклид) и сравнительно небольшие дозы облучения обследуемых пациентов. Технеций-99т является одним из наиболее используемых РН в ядерной медицине в самых разнообразных диагностических исследованиях. Список диагностических РФП, по одному наиболее яркому представителю для каждого вида исследований, приведен в табл. 1.
Таблица 1 Наиболее широко используемые представители диагностических РФП для каждого вида исследований

       Радиофарм-            Применение           Рекомендации      
       препараты                                для исследования    
Меченые частицы                                                      
99тТс-макроагрегаты      Блокада капилляров Перфузия легких         
альбумина, 10---50 мкм                                              
                                            Лимфатические           
99mTc-HAS (наноколлоид), Лимфатический      коллекторы, «сторожевые»
0,02 мкм                 дренаж             лимфоузлы, рак молочной 
                                            железы, меланома        

10

2.1. Классификация РФП

Окончание табл. 1

       Радиофарм-              Применение              Рекомендации      
       препараты                                     для исследования    
Радиоактивные газы                                                        
133Хе, 127Хе, ' Кг       Альвеолярно-            Вентиляция легких       
                         капиллярная диффузия                            
99шТс-технегаз           Альвеолярно-            Вентиляция легких       
0,004-0,25 мкм           капиллярная диффузия                            
Меченые хелаты                                                            
                         Формирование            Метастазы опухолей      
99mTc-MDP, HDP           костной ткани           в кости, остеосаркома,  
                                                 нейробластома           
                         Нарушения                                       
                         гематоэнце-             Опухоли головного мозга,
99mTc-DTPA               фалического барьера,    почечный кровоток       
                         функция клубочковой     и сцинтиграфия почек    
                         фильтрации                                      
Ионные радиофармпрепараты                                                 
                         Функция щитовидной      Сцинтиграфия            
"mTc-пертехнетат (ТсО4-) железы                  щитовидной железы       
Клетки крови, меченые радионуклидами                                      
                                                 Фракция выброса         
                                                 и подвижность           
99шТс-эритроциты         Функция сердца,         стенки желудочков       
                         «пул» крови             сердца, распознавание   
                                                 гемангиомы и желудочно- 
                                                 кишечного кровотечения  
Радиофармпрепараты       Применение              Рекомендации для        
                                                 исследования            
Радиофармпрепараты для связывания с рецепторами                           
                                                 Визуализация тромбов,   
99mTc-P280, Acutect      GP II b/III а рецепторы диагностика тромбоза    
                                                 глубоких вен            
Меченые моноклональные антитела                                           
99mTc-CEA-Scan,          СЕА                     Злокачественные опухоли 
IMMU = 4Fab’                                     толстого кишечника      
Меченые субстраты метаболизма                                             
                         Жизнеспособность        Визуализация опухолей,  
18F-Fluorodeoxyglucosa,  и метаболизм            Сцинтиграфия головного  
FDG                      опухолей, метаболизм    мозга и миокарда        
                         глюкозы                                         

11

2. Радиофармацевтические препараты (РФП)

      Так, в качестве наиболее сложного функционального использования РФП можно привести следующий пример. В последние годы появились предклинические сообщения о пептидных соединениях, предназначенных для связывания с соматостатиновыми рецепторами. Соматостатин — тетрадекапептид, секретируемый гипоталамусом и подавляющий выделение таких гормонов, как гормон роста, глюкагон, инсулин и гастрин. Во многих злокачественных образованиях возникает гиперэкспрессия рецепторов соматостатина, что обеспечивает возможность их дифференцировки от других тканей с помощью радионуклидной диагностики. К настоящему времени создан синтетический пептид из 10-ти аминокислотных остатков с SSTR-свя-зывающим доменом. Этот пептид (NeoSpect или depreotide) метят 99т-пертехнетатом. Получаемый таким образом радиофармпрепарат обеспечивает возможность установления или исключения диагноза злокачественного новообразования у пациентов с очаговыми образованиями в легких. В комбинации с данными рентгенографии грудной клетки или компьютерной томографии отрицательная прогностическая значимость колеблется от 87,5 % до 98 %.
      Некоторые аналоги биологически активного соматостатина типа octreotide локализуются в нейроэндокринных новообразованиях, что при соответствующей метке ( ⁹⁰Y) и обеспечивает возможность подавления их злокачественного роста.

      2.2. Требования к РФП

      Все РФП проходят аттестацию, такую же, как другие лекарства и фармацевтические препараты. Они должны иметь соответствующую химическую, радиохимическую, радионуклидную чистоту, быть стерильными и апирогенными.
      Химическая чистота РФП определяется наличием в нем других нерадиоактивных веществ, особенно примесей тяжелых металлов.
      Радиохимическая чистота РФП определяется долей радионуклида, находящегося в РФП в необходимой химической форме. Радиохимические примеси могут значительно влиять на достоверность получаемой информации. Радионуклидная чистота РФП определяется отсутствием примесей радионуклидов, которые могут создавать нежелательно высокие дозы облучения пациента, снижать точность и изменять результаты исследования. Этот вид чистоты контролируется радио -и спектрометрией.
      Стерильность достигается стерилизацией одним из четырех способов:паром,сухимтеплом,фильтрацией,облучением(радиационная стерилизация).

12