Атеросклероз и дислипидемии, 2013, №2 (11)

АТЕРОСКЛЕРОЗ и ДИСЛИПИДЕМИИ
Печатный орган Национального общества по изучению атеросклероза. Выпускается с 2010 г.
Подписной индекс 90913.
Журнал включён в перечень рецензируемых научных журналов и изданий ВАК.

2013 №2(11)

Кухарчук Валерий Владимирович,(Москва)/
Prof Valeriy V. Kukharchuk, (Moscow)

Никитин Юрий Петрович(Новосибирск)
Yuriy P. Nikitin (Novosibirsk)

Смирнов Владимир Николаевич (Москва)/
Vladimir N. Smirnov (Moscow)

www.atheroscleros.ru

Главный редактор:

Заместитель главного редактора:

Научный редактор:

Редакционная коллегия:

Редакционный совет:

Лякишев Анатолий Александрович (Москва)/
Anatoliy A. Lyakishev (Moscow)

Арабидзе Григорий Гурамович (Москва)/
Arabidze G. G. (Moscow)

Бойцов С. А. 

Бубнова М. Г. 

Грацианский Н. А. 

Ежов М. В. 

Карпов Ю. А. 

Коновалов Г. А. 

Константинов В. О. 

Лупанов В. П. 

Малышев П. П. 

Мартынов А. И. 

Абдуллаев А. А. (Махачкала)

Башлаков А. Ю. (Пермь)

Бритов А. Н. (Москва)

Волкова Э. Г. (Челябинск)

Воробьёва Е. Н. (Барнаул)

Галявич А. С. (Казань)

Гуревич В. С. (Санкт-Петербург)

Дворяшина И. В. (Архангельск)

Демидов А. А. (Астрахань)

Дзизинский А. А. (Иркутск)

Драпкина О. М. (Москва)

Ерёгин С. Я. (Ярославль)

Закирова Н. Э. (Уфа)

Каминная В. И. (Москва)

Карпов Р. С. (Томск)

Козиолова Н. А. (Пермь)

Логачёва И. В. (Ижевск)

Лопатин Ю. М. (Волгоград)

Минаков Э. В. (Воронеж)

Ойноткинова О. Ш. (Москва)

Олейников В. Э. (Пенза)

Поздняков Ю. М. (Московская обл.)

Попугаев А. И. (Вологда)

Сайфутдинов Р. И. (Оренбург)

Симерзин В. В. (Самара)

Смоленская О. Г. (Екатеринбург)

Тюрина Т. В. (Санкт-Петербург)

Шалаев С. В. (Тюмень)

Шлык С. В. (Ростов)

Якушин С. С. (Рязань)

Покровский А. В. 

Покровский С. Н. 

Самко А. Н. 

Сергиенко И. В.

Скибицкий В. В. 

Сусеков А. В. 

Тарарак Э. М. 

Чазова И. Е. 

Шальнова С. А. 

Исполнитель:

ООО «Патисс»,
Тел (495) 794-72-18
agilar69@mail.ru

Полная или частичная публикация материалов, размещенных в журнале или на сайте, допускается только 
с письменного разрешения редакции.

Зарегистрирован в Государственном Комитете Российской Федерации по печати. 
Рег. Номер ПИ №ФС77-39935 от 20 мая 2010 г. Тираж 5000 экземпляров.

Все права защищены. © 2010 «Патисс»

Cодержание

Обзоры

Фармакологические аспекты терапии статинами

А. Е. Семенова, И. В. Сергиенко  ................................................................................................................................................................................ 4

Пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) – регулятор экспрессии 
рецепторов липопротеинов низкой плотности 

В. В. Кухарчук, С. С. Бажан  ........................................................................................................................................................................................ 19

Оригинальные статьи

Динамика микроциркуляторных нарушений у больных облитерирующим атеросклерозом 
в зависимости от степени ишемии нижних конечностей после реконструктивных 
операций на магистральных артериях

И. И. Кательницкий.  .......................................................................................................................................................................................................27

Взаимосвязь мочевой кислоты с показателями липидного обмена у лиц с низким 
и средним риском по шкале SCORE

В. Н. Титов, С. А. Бойцов, С. Ж. Уразалина, И.В. Сергиенко, Е. Ю. Андреенко, 
В. В. Кухарчук, Ю. А. Карпов  ....................................................................................................................................................................................31

Оценка комплекса генетически зависимых показателей аполипопротеинов А-I, В, 
С-III, Е и липопротеина (а) у пациентов с гипертриглицеридемией

Т. А. Рожкова, П. П. Малышев, В. Н. Титов, В. А. Амелюшкина, Е. Б. Яровая, 
Т. В. Чепетова, В. В. Кухарчук. ...................................................................................................................................................................................40

Локус 9р21.3 – генетический предиктор тяжести атеросклероза коронарных артерий 

П. А. Шестерня, А. С. Сергеева, В. А. Шульман, С. Ю.Никулина, В. В. Козлов  ..................................................................46

Осложнения реконструктивных операций на абдоминальной аорте 
и артериях нижних конечностей в возрастном аспекте

В. Б. Сабодаш, В. В. Андреев, О. В. Исаулов, М. В. Мельников, В. А. Зелинский  ........................................................... 52

Ассоциация мутаций ядерного генома с развитием инфаркта миокарда 

К. Ю. Митрофанов, А. В. Желанкин, М. А. Сазонова, И. А. Собенин, А. Ю. Постнов.  ............................................. 56

Применение симвастатина при ишемическом инсульте 

А. Ю. Малыгин, А. Л. Хохлов  .................................................................................................................................................................................... 61

Юбилей Ю.П. Никитина .................................................................................................................................................................................. 69

Правила для авторов  ............................................................................................................................................................................................. 70

Contents

Review

Pharmacological aspects of statin treatment

А. Е. Semenova, I. V. Sergienko  ......................................................................................................................................................................................  4

Proprotein convertase subtilisin / keksin type 9 (PCSK9) - control the expression of low density 
lipoprotein receptor

V. V. Kukharchuk, S. S. Bajan  .......................................................................................................................................................................................19

Original Articles

Dynamics of microcirculatory disorders in patients with atherosclerosis obliterans 
according to the degree of lower limb ischemia after reconstructive operations 
on trunk arteries.

I. I. Katelnizkyiy.  ................................................................................................................................................................................................................... 27

Relationship of uric acid and lipid metabolism in patients with low 
and moderate risk

V. N. Titov, S. A. Boytsov, S. J. Urazalin, I. V. Sergienko, E. Yu. Andreenko,| 
V. V. Kukharchuk, Yu. A. Karpov  ..............................................................................................................................................................................31

Assessment of genetically complex dependence on the apolipoprotein A-I, B, and C-III, E and lipoprotein (a) in patients with hypertriglyceridemia

T. A. Rozhkova, P. P. Malyshev, V. N. Titov, V. A. Amelyushkina, E. B. Yarovaya, 
T. V. Chepetova, V. V. Kukharchuk ..........................................................................................................................................................................40

Locus 9р21.3 – genetic predictor of coronary atherosclerosis severity

P. A. Shesternya, A. S. Sergeeva, V. A. Shulman, S. Yu. Nikulina, V. V. Kozlov . ..............................................................................46

Age-related complications in patients with reconstructive aortic 
and low limb arteries surgery

V. B. Sabodash, V. V. Andreev, O. V. Isaulov, M. V. Melnikov, V. A. Zelinskiy . ............................................................................... 52

Association nuclear genome mutations with myocardial infarction

K. Yu. Mitrofanov, A. V. Zhelankin, M. A. Sazonov, I. A. Sobenin, A. Yu. Postnov . .................................................................. 56

Simvastatin in ischemic stroke: focus on endothelial dysfunction 

A. Yu. Malygin, A. L. Khokhlov . ................................................................................................................................................................................... 61

Anniversary of Yu.P. Nikitin  ........................................................................................................................................................................... 69

Instructions for authors  ....................................................................................................................................................................................... 70

АТЕРОСКЛЕРОЗ И ДИСЛИПИДЕМИИ

4

Обзоры

Абстракт

В обзоре описаны особенности фармакодинамики и фармакокинетики различных статинов. 
Рассматриваются побочные эффекты, фармакоселективность, влияние на систему цитохрома 
P450, лекарственные взаимодействия, биодоступность. Особое внимание уделяется розувастатину. в обзоре описано, каким образом данные параметры должны учитываться практическим 
врачом.

Ключевые слова: статины, фармакокинетика, лекарственные взаимодействия, цитохром P450, 
белки-переносчики.

Pharmacological aspects of statin treatment
Abstract

The review describes features pharmacodynamics and pharmacokinetics of different statins, considering side 
effects, effects on cytochrome P450, drug interactions, bioavailability. Special attention is given to rosuvastatin. 
The review describes how these parameters should be considered a practical physician.

Key words: statin, pharmacokinetics, drug interactions, cytochrome P450, transporters.

Фармакологические аспекты 
терапии статинами 

На сегодняшний день статины являются препаратами выбора для лечения больных сердечнососудистыми заболеваниями [1]. Способность 
улучшать прогноз как у лиц с сердечно-сосудистыми 
заболеваниями, так и с высоким риском их развития подтверждена результатами крупномасштабных рандомизированных исследований и выгодно 
выделяет данную группу лекарств среди других 
гиполипидемических препаратов [2,3]. В связи 
с широким спектром показаний и отсутствием аналогов для проведения лечения важным аспектом 
является безопасность назначаемого препарата на 
долгосрочный период. Задача врача – предусмотреть возможность развития неблагоприятных эффектов препарата. До начала лечения необходимо 
дообследование с целью исключения наличия 
противопоказаний. 
Важно 
заблаговременное 
выявление заболевания печени в активной фазе 
и / или повышения активности трансаминаз более 
чем в 3 раза по сравнению с верхней границей 
нормы. Сбор анамнеза позволяет уточнить предрасположенность 
к 
аллергическим 
реакциям 
и наличие повышенной чувствительности к компонентам препаратов.

Побочные эффекты статинов.

Повышение уровня трансаминаз наблюдается 
у 0,5-2,0 % больных, принимающих статины, и за
висит от дозы препарата [4]. Значимым считается 
повышение уровня АСТ и АЛТ в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы, что требует отмены 
статина. Также требует отмены статина и повышение уровня КФК в 5 раз превышающее верхнюю 
границу нормы. Умеренное повышение уровня 
ферментов при отсутствии клинических симптомов 
не требует отмены препарата, в этом случае показано динамическое наблюдение.
• 
Миалгия – боль или мышечная слабость, 
не сопровождающаяся повышением уровня КФК. 
Синдром полностью проходит через 2-3 недели 
после отмены статинов. Частота возникновения 
в клинической практике 5-10  %. Наличие миалгии 
не является абсолютным показанием для прекращения терапии статинами, если она не снижает 
качество жизни пациента. Если симптомы плохо 
переносятся или прогрессируют, терапия должна 
быть прекращена.
• 
Миопатия – наиболее 
серьезный 
побочный эффект терапии статинами, который может 
привести к рабдомиолизу. Характеризуется развитием болевых ощущений в мышцах и чувством 
мышечной слабости с повышением уровня КФК. 
5-тикратное и более превышение уровня КФК от 
верхней границы нормы требует отмены статина. 
Частота развития миопатии низка (< 1 / 1000 всех 
леченных пациентов). Риск развития миопатии 
на терапии статинами по сравнению с плацебо 

(№2) 2013

5

Обзоры

<  1 / 10000 пациентов по данным проведенных 
клинических исследований. Миопатия чаще развивается у больных с сочетанной патологией, при 
большом количестве медикаментозных препаратов, у пожилых лиц, особенно женщин.
• 
Рабдомиолиз – мышечные симптомы, характеризующиеся значительным повышением уровня 
КФК (обычно более чем в 10 раз), возрастанием 
уровня креатинина крови. Обычно рабдомиолиз 
сопровождается появлением мочи коричневого 
цвета, 
миоглобинурией. 
Последняя 
вызывает 
острую почечную недостаточность и в значительных 
случаях влечет за собой смерть больного. Диагноз 
может быть подтвержден биопсией мышц.

Факторы повышенного риска развития 
побочных эффектов статинов.

К факторам повышенного риска развития побочных эффектов статинов относятся [5]:
• 
пожилой возраст
• 
дефицит массы тела
• 
женский пол
• 
почечная и/или печеночная недостаточность
• 
полиорганная патология
• 
гипотиреоз
• 
периоперационный период
• 
сопутствующая терапия (фибраты, ниацин, 
циклоспорин, 
итраконазол, 
макролиды, 
ингибиторы 
протеазы 
ВИЧ, 
верапамил, 
амиодарон и др.) 
• 
особенности диеты (грейпфрутовый сок, 
алкоголь)
• 
злоупотребление алкоголем.
Среди механизмов развития побочных эффектов 
терапии можно выделить два основных. Первый – 

это повышенная чувствительность к компонентам 
препарата, что чаще можно наблюдать у лиц, 
предрасположенных к аллергическим реакциям. 
Второй – развитие побочного эффекта вследствие 
превышения терапевтической концентрации, что 
представляется наиболее вероятным механизмом 
в условиях большинства факторов повышенного 
риска, перечисленных выше. Опубликованные 
в 2012 году результаты анализа базы данных Food 
and Drug Administration USA подтвердил, что для 
статинов с большей силой воздействия характерна 
также большая частота регистрации побочных эффектов [4]. С другой стороны, показано, что частота 
развития осложнений достоверно не увеличивается при применении более агрессивного подхода 
при гиполипидемической терапии статинами [6]. 
Спектр переносимости и безопасности терапии наиболее «сильного» статина, с наиболее выраженным 
гиполипидемическим 
эффектом, – розувастатина 
сопоставим с таковым у других статинов [7-9]. Все 
имеющиеся максимальные дозировки статинов 
являются общепринятыми и могут быть использованы в клинической практике. Тактика назначения 
препарата в заведомо небольшой дозе является 
некорректной и не может быть рекомендована. Для 
снижения риска сердечно-сосудистых осложнений 
необходимо достижение целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности [10,11], 
для чего может потребоваться назначение сильного 
статина и высоких доз (таблица 1). В настоящее 
время эффективность и переносимость терапии 
розувастатином хорошо изучена [12]. На основании данных рандомизированных контролируемых 
клинических исследований и обсервационных 
наблюдений можно сказать, что коррекция дозы 
с назначением невысоких доз розувастатина мо
Таблица 1. Сравнительная эффективность статинов по данным исследования STELLAR [13].

Доза статина
Розувастатин
Аторвастатин
Симвастатин
Правастатин

ХС ЛНП

10 мг
-46 %
-37 %
-28 %
-20 %

20 мг
-52 %
-43 %
-35 %
-24 %

40 мг
-55 %
-48 %
-39 %
-30 %

80 мг
—
-51 %
-46 %
—

ТГ

10 мг
-20 %
-20 %
-12 %
-8  %

20 мг
-24 %
-23 %
-18 %
-8 %

40 мг
-26 %
-27 %
-15 %
-13 %

80 мг
—
-28 %
-18 %
—

ХС ЛВП

10 мг
+8 %
+6 %
+5 %
+3 %

20 мг
+10 %
+5 %
+6 %
+4 %

40 мг
+10 %
+4 %
+5 %
+6 %

80 мг
—
+2 %
+7 %
—

АТЕРОСКЛЕРОЗ И ДИСЛИПИДЕМИИ

6

Обзоры

жет быть предпочтительна у жителей Азии либо 
у пациентов с IV стадией хронической болезни 
почек (тяжелая почечная недостаточность), а также 
у пациентов, принимающих ингибиторы протеаз 
или циклоспорин [12].
Очевидно, что связь между терапевтической 
концентрацией и дозой препарата не является 
линейной. Для достижения полноценного терапевтического эффекта при назначении терапии 
статинами у каждого конкретного пациента могут 
потребоваться разные дозы статинов. В случае, 
если у пациента ранее уже регистрировалось 
развитие побочного эффекта на статинах, целесообразно для достижения целевого уровня 
холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС 
ЛНП) использовать комбинацию статина с другим 
гиполипидемическим препаратом [4]. 

Фармакологические аспекты терапии 
статинами.

Фармакокинетические свойства статинов представлены в таблице 2.

Гепатоселективность.

Гепатоселективность статинов определяется их 
липофильностью. Наиболее липофильные статины 
обладают хорошей способностью проникновения 
через клеточные мембраны и пассивно диффундируют как в гепатоциты, так и в клетки других тканей. 
В то время как гидрофильные статины в основном 
поступают в гепатоциты путем активного транспорта 
и поэтому являются гораздо более гепатоселективными [15,16]. Более высокая гепатоселективность 
гидрофильных статинов обеспечивает меньший 
риск развития побочных эффектов [17]. Показано, что для поступления в печень гидрофильных 
статинов, таких как розувастатин и правастатин, 
необходим 
полипептид, 
транспортирующий 
органические анионы (organic anion transporting 
polypeptide – OATP) [15,16]. Липофильность симвастатина сопоставима с таковой у ловастатина 
и питавастатина. Наибольшая гидрофильность 
и, следовательно, гепатоселективность характерны для розувастатина и правастатина.
В то время как липофильные статины активно 
метаболизируются в основном системой цитрохрома Р450, правастатин и розувастатин выводятся 
из организма практически в неизмененном виде 
[18]. Период полувыведения правастатина, флувастатина, ловастатина и симвастатина короткий, 
поэтому их гиполипидемическая активность лучше 

проявляется при приеме в вечернее время, так как 
активный синтез стероидных гормонов печенью более активен именно ночью. Период полувыведения 
аторвастатина и розувастатина длиннее и составляет около 10 и 20 часов соответственно (таблица 2). 
Показано, что фармакодинамика и фармакокинетика розувастатина не зависят от времени приема 
препарата в течение суток [19]. За счет наличия 
у аторвастатина активных метаболитов, его период 
полувыведения удлиняется и становится сходным 
с таковым у розувастатина [18,20].

Пути выведения из организма.

Существует 2 основных пути выведения статинов 
из организма – с мочой и желчью. Липофильные 
статины в большей степени выводятся печенью, 
чем гидрофильные (таблица 2).
С особенностями путей выведения могут быть 
связаны результаты назначения статинов больным 
в терминальной стадии хронической болезни почек 
(ХБП), находящимся на гемодиализе. Известно, 
что наличие ХБП говорит об очень высоком риске 
сердечно-сосудистых осложнений, что является 
основной причиной смерти данных пациентов. 
Согласно рекомендациям Европейских обществ 
(ECS / EAS) от 2011 г. и Российским рекомендациям от 2012 г.пациентам 2-4 стадии ХБП показана 
терапия статинами с целью достижения уровня ХС 
ЛНП  < 1,8 ммоль/л. Не столь однозначна картина 
у больных 5 стадии ХБП. Смерть от сердечнососудистых причин в 10-30 раз выше у больных, 
находящихся на гемодиализе, по сравнению с общей популяцией [21]. После поправки на возраст 
сердечно-сосудистая смертность остается в 5 раз 
выше у больных на гемодиализе по сравнению 
с общей популяцией [22]. В частности, смертность 
в течение одного и двух лет после перенесенного 
инфаркта миокарда составляет 59 % и 73 % соответственно у пациентов на гемодиализе, что гораздо выше, чем у пациентов, перенесших инфаркт 
миокарда, в общей популяции, даже при наличии 
сахарного диабета [23]. Однако вопрос о назначении статинов данной категории пациентов до сих 
пор остается открытым и должен решаться в индивидуальном порядке в каждом конкретном случае. 
Согласно рекомендациям ECS/EAS и Российским 
рекомендациям препаратом выбора в данном 
случае является аторвастатин – так как лишь 2 % 
препарата выводится почками, альтернативой может быть флувастатин 40 мг/сут, также являющийся 
липофильным статином с преимущественным 
выведением через печень (около 5 % препарата 

Таблица 3. Сравнительная характеристика статинов по степени их липофильности.

Симвастатин
Флувастатин
Аторвастатин
Розувастатин
Правастатин

1,50 – 1,75
1,00 – 1,25
1,00 – 1,25
-0,25 – (-0,5)
-0,75 – (-1,0)

липофильные статины
гидрофильные статины

(№2) 2013

7

Обзоры

Таблица 2. Фармакокинетические свойства статинов [14]

Симвастатин
Ловастатин
Питавастатин
Аторвастатин
Флувастатин
Розувастатин
Правастатин

Липофильность
++++
++++
++++
+++
+++
++
+

липофильные
гидрофильные

Абсорбция ( %)
60-85
30
80
30
98
50
35

Биодоступность ( %)
<  5
5
60
12
30
20
18

Выведение печенью ( %)
≥  80
≥  70
?
70
≥  70
63
45

Связывание с белками 
( %)
>  95
>  98
96
>98
>  98
90
50

Период полужизни 
(часы)
2-5
2-5
10-13
7-20
1-3
20
1-3

Метаболизм системой
3A4
3A4
(2C9)
3A4
2C9 
2C9 
(3A4)

Субстрат ОАТР1В1
+
+
+
+
+
+
+

Субстрат 
Р-гликопротеина
+
+
+
+
?
_
+

Ингибитор CYP3A4
+
+
_
+
+
+
_

Ингибитор CYP2C9
_
_
_
_
+
(+)
_

Ингибитор 
Р-гликопротеина
+
+
+
+
_
_
_

АТЕРОСКЛЕРОЗ И ДИСЛИПИДЕМИИ

8

Обзоры

выводится почками). Для сравнения с гидрофильными статинами, почками выводится около 20 % 
правастатина и около 10 % розувастатина. Особенностью пути выведения гидрофильных статинов можно объяснить результаты исследования 
AURORA – первого большого международного 
исследования по оценке эффективности терапии 
статинами на сердечно-сосудистую заболеваемость 
и смертность у больных в терминальной стадии 
ХБП. Назначение розувастатина 10 мг/сут больным 
с 5 стадией ХБП, находящимся на процедурах 
гемодиализа не менее трех месяцев до включения 
в исследование AURORA, не показало преимуществ 
по снижению риска сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с плацебо [24]. Результаты других клинических исследований оставляют вопрос 
о целесообразности терапии статинами у больных 
5 стадии ХБП открытым. В качестве примера 
могут быть приведены результаты применения 
флувастатина и аторвастатина (обладают сходной 
степенью липофильности). Так, в исследовании 
ALERT терапия флувастатином 40 мг/сут у больных 
после трансплантации почки за 5 лет наблюдения 
привела к снижению уровня ХС ЛНП на 32 % без 
достоверного снижения первичной конечной точки 
(частоты развития смерти от сердечных причин, 
нефатального инфаркта миокарда или коронарных 
вмешательств) [25]. Однако показано некоторое 
уменьшение смерти от сердечно-сосудистых причин (р = 0,03) и частоты развития нефатального 
инфаркта миокарда (р = 0,05). При оценке в совокупности снижения смерти от сердечно-сосудистых 
причин и риска развития нефатального инфаркта 
миокарда положительный эффект флувастатина 
был более выражен (р = 0,005). В исследовании 
4D назначение липофильного статина аторвастатина у больных на гемодиализе, страдающих сахарным диабетом 2 типа, не привело к достоверному 
снижению суммарной первичной конечной точки 
(смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) 
за 4 года наблюдения [26]. Однако дополнительный анализ показал, что при наличии исходно повышенного уровня ХС ЛНП > 3,76 ммоль/л прием 
аторвастатина у данных больных ведет к достоверному снижению риска фатальных и нефатальных 
сердечных событий и смерти от всех причин [27].
Вопрос о целесообразности назначения гидрофильных статинов больным с почечной недостаточностью до сих пор является открытым. Однако надо 
отметить, что хорошая переносимость гидрофильных 
статинов показана у такой тяжелой категории 
больных, как больные III-IV ФК (NYHA) хронической сердечной недостаточности на примере исследования CORONA [28]. В этом исследовании, 
в котором участвовало более 5 000 пациентов 
(средний возраст 73 года) с тяжелой сердечной 
недостаточностью ишемической этиологии, проводилась оценка терапии розувастатином в дозе 
10 мг/сут. Исследование продолжалось чуть менее 

3-х лет. Достоверных различий по смертности 
в группах активной терапии и плацебо получено не 
было, хотя количество госпитализаций по поводу 
сердечно-сосудистых заболеваний снижалось достоверно. Основным положительным результатом 
исследования, по мнению его авторов, была 
хорошая переносимость и безопасность длительного приема розувастатина 10 мг/сут в популяции 
больных с недостаточностью кровообращения III-IV 
ФК (NYHA).

Метаболизм. Система цитохрома Р450.

Система цитохрома Р450 (CYP) играет важную 
роль в метаболизме многих лекарственных препаратов. Подавление системы CYP под воздействием 
ингибиторов может привести к замедлению выведения метаболизируемого ею препарата и его накопления с повышением риска развития побочных 
эффектов и интоксикации. Активация системы CYP 
под воздействием индукторов может стать причиной снижения эффективности терапевтического 
действия за счет ускоренного распада лекарства.
В организме человека CYP – это в основном 
мембраносвязанный белок, находящийся в составе 
внутренней мембраны митохондрий или в эндоплазматическом ретикулуме клеток [29]. С помощью CYP осуществляется метаболизм множества 
как эндогенных, так и экзогенных химических 
веществ. Энзимы системы CYP находятся в большинстве тканей организма и играют важную роль 
в синтезе и разрушении гормонов, холестерина 
и витамина Д. Энзимы системы CYP также участвуют в метаболизме потенциально токсических 
соединений, включая лекарства и продукты эндогенного метаболизма (например, билирубин), что 
происходит в основном в печени. Энзимы системы 
CYP являются основными энзимами, вовлеченными в лекарственный метаболизм, в основном вызывая деактивацию и деградацию лекарственных 
соединений. Деактивация лекарств осуществляется 
посредством CYP прямо или опосредованно через 
стимуляцию их выведения из организма путем 
экскреции. Энзимы системы CYP также могут биоактивировать многие неактивные соединения с образованием активных.

Выделяют 2 типа субстратов энзимов системы 
CYP:
1. Чувствительные субстраты – 5-кратное и более увеличение концентрации препарата в плазме 
крови, оцениваемой как площадь под кривой 
«концентрация – время» (AUC), при одновременном приеме с известными ингибиторами CYP.
2. Субстраты с узким терапевтическим диапазоном – небольшое увеличение времени выведения 
при одновременном приеме с известными ингибиторами CYP может привести к серьезным побочным 
эффектам.

(№2) 2013

9

Обзоры

Выделяют 3 типа ингибиторов по силе 
воздействия:
1. Сильный ингибитор – вызывает более чем 
5-кратное увеличение AUC либо снижение клиренса препарата более чем на 80 %.
2. Умеренный ингибитор – вызывает более чем 
2-кратное увеличение AUC либо снижение клиренса препарата более чем на 50-80 %.
3. Слабый ингибитор – вызывает более чем 
2-кратное увеличение AUC либо снижение клиренса препарата более чем на 20-50 %.

Выделяют 3 типа индукторов по силе 
воздействия:
1. Сильные индукторы – вызывают снижение 
AUC на 80 % и более.
2. Умеренные индукторы – вызывают снижение 
AUC на 50-80 %.
3. Слабые индукторы – вызывают снижение 
AUC на 20-50 %.
Лекарственные взаимодействия, опосредованные системой CYP, на примере наиболее значимых 
в метаболизме статинов энзимов CYP3А4 и CYP2С9 
представлены в таблице 4.

Система цитохрома Р450 (СYP)

Субстраты 
Ингибиторы
Индукторы

CYP3A4

Статины: ловастатин1, симвастатин1, 
аторвастатин 
Статины: аторвастатин3
Гипогликемические препараты: 
пиоглитазон3

Антиаритмические препараты: 
хинидин, амиодарон, дронедарон, 
лидокаин 

Антиаритмические препараты: 
амиодарон3
Неселективный антагонист 
рецепторов эндотелина (АРЭ): 
бозентан2

Бета-адреноблокаторы: пропранолол
Блокаторы кальциевых каналов: 
верапамил2, дилтиазем2, 
амлодипин3

Барбитураты: фенобарбитал

Блокаторы кальциевых каналов: 
амлодипин, дилтиазем, фелодипин1, 
лерканидипин, нифедипин, 
нисолдипин1, нитрендипин, 
верапамил

Антагонист рецепторов 
вазопрессина: кониваптан1
Аналептики: модафинил2

Антагонисты рецепторов АТ II: 
лозартан
Антиагреганты: тикагрелор3
Противоэпилептические средства: 
окскарбазепин, фенитоин1, 
карбамазепин1, руфинамид3 

Антикоагулянты: ривароксабан, 
варфарин
Бензодиазепины: алпразолам3
Противорвотные средства: 
апрепитант3

Антиагреганты: тикагрелор1
Селективные ингибиторы 
обратного захвата серотонина 
(СИОЗС): флувоксамин3, 
флуоксетин3, норфлуоксетин

Противоопухолевые препараты: 
вемурафениб3

Гипогликемические препараты: 
натеглинид
Другие антидепрессанты: 
нефазодон1
Другие антибиотики: нафциллин2, 
рифампицин1, рифабутин

Ингибиторы фосфодиэстеразы5: 
силденафил1, тадалафил
Опиоидные анальгетики: 
бупренорфин3

Бензодиазепины: алпразолам, 
диазепам, мидазолам, триазолам
Противорвотные средства: 
апрепитант2

Трициклические антидепрессанты: 
амитриптилин, кломипрамин, 
имипрамин

Иммунодепрессанты: циклоспорин3

Селективные ингибиторы обратного 
захвата серотонина (СИОЗС): 
циталопрам, норфлуоксетин, 
сертралин

Противоопухолевые препараты: 
иматиниб1, нилотиниб3, 
бикалутамид3

Другие антидепрессанты: миртазапин, 
нефазодон, ребоксетин, венлафаксин, 
тразодон

Макролидные антибиотики: 
кларитромицин1, телитромицин1, 
эритромицин2

Таблица 4. Лекарственные взаимодействия, опосредованные системой цитохрома Р450 [30-46].

АТЕРОСКЛЕРОЗ И ДИСЛИПИДЕМИИ

10

Обзоры

Антипсихотические препараты: 
галоперидол, арипипразол, 
рисперидон, зипрасидон, пимозид, 
кветиапин

Другие антибиотики: 
хлорамфеникол1, 
ципрофлоксацин2, норфлоксацин, 
изониазид3

Опиоидные анальгетики: 
алфентанил1,2, бупренорфин, 
кодеин , фентанил2, метадон, 
левацетилметадол

Ингибиторы протеазы ВИЧ: 
индинавир1, нелфинавир1, 
ритонавир1, саквинавир1, 
ампренавир2, атазанавир2, 
фосампренавир2

Снотворные препараты: зопиклон, 
залеплон, золпидем
Ненуклеозидные ингибиторы 
обратной транскриптазы ВИЧ: 
делавирдин

Противорвотные препараты: 
апрепитант1, ондансетрон 
Ингибиторы протеазы вируса 
гепатита С: боцепревир1, 
телапревир1

Иммунодепрессанты: циклоспорин, 
такролимус2, сиролимус1,2, 
эверолимус1

Противогрибковые препараты: 
итраконазол1, кетоконазол1, 
флуконазол2, вориконазол1, 
позаконазол1

Противоопухолевые препараты: 
доцетаксел, тамоксифен, паклитаксел, 
циклофосфамид, доксорубицин, 
эрлотиниб, этопозид, ифосфамид, 
тенипозид, винбластин, винкристин, 
виндезин, иматиниб, иринотекан, 
сорафениб, сунитиниб, темсиролимус, 
анастрозол, гефитиниб

Противоязвенные препараты: 
циметидин3, ранитидин3

Макролидные антибиотики: 
кларитромицин, эритромицин, 
телитромицин

Агонисты и антигонисты половых 
гормонов: гестоден, мифепристон, 
пероральные контрацептивы3

Ингибиторы протеазы ВИЧ: 
индинавир1, нелфинавир, ритонавир, 
саквинавир1

Пищевые продукты: 
грейпфрутовый сок1,2*, кафестол3, 
пиперин

Ненуклеотидный ингибитор обратной 
транскриптазы ВИЧ-1: невирапин
Растительные продукты: 
звездоплодник частуховидный, 
гинкго билоба3, гидрастис3, 
валериана2, расторопша пятнистая

Ингибиторы протеазы вируса гепатита 
С: боцепревир, телапревир
Антиангинальные препараты: 
ранолазин3 

Противогрибковые препараты: 
кетоконазол, итраконазол
Лечение бронхиальной астмы: 
зилеутон3

Прокинетики: домперидон 

Антигистаминные препараты: 
хлорфенамин, хлорфенирамин 

Глюкокортикоиды: будесонид1, 
гидрокортизон, дексаметазон

Агонисты и антагонисты половых 
гормонов: финастерид, эстрадиол, 
прогестерон, этинилэстрадиол, 
тестостерон, торемифен, бикалутамид

Ненуклеозидные ингибиторы 
обратной транскриптазы ВИЧ: 
эфавиренз2, невирапин, этравирин2

Глюкокортикоиды: преднизолон3, 
дексаметазон3

Растительные продукты: зверобой1, 
эхинацея3