Атеросклероз и дислипидемии, 2013, №1 (10)

АТЕРОСКЛЕРОЗ и ДИСЛИПИДЕМИИ
Печатный орган Национального общества по изучению атеросклероза. Выпускается с 2010 г.
Подписной индекс 90913.
Журнал включён в перечень рецензируемых научных журналов и изданий ВАК.

2013 №1(10)

Кухарчук Валерий Владимирович,(Москва)/
Prof Valeriy V. Kukharchuk, (Moscow)

Никитин Юрий Петрович(Новосибирск)
Yuriy P. Nikitin (Novosibirsk)

Смирнов Владимир Николаевич (Москва)/
Vladimir N. Smirnov (Moscow)

www.atheroscleros.ru

Главный редактор:

Заместитель главного редактора:

Научный редактор:

Редакционная коллегия:

Редакционный совет:

Лякишев Анатолий Александрович (Москва)/
Anatoliy A. Lyakishev (Moscow)

Меркулов Евгений Владимирович, к.м.н., (Москва)/
Evgenii V. Merkulov (Moscow)

Бойцов С. А. 

Бубнова М. Г. 

Грацианский Н. А. 

Ежов М. В. 

Карпов Ю. А. 

Козлов С. Г. 

Коновалов Г. А. 

Константинов В. О. 

Лупанов В. П. 

Малышев П. П. 

Абдуллаев А. А. (Махачкала)

Башлаков А. Ю. (Пермь)

Бритов А. Н. (Москва)

Волкова Э. Г. (Челябинск)

Воробьёва Е. Н. (Барнаул)

Галявич А. С. (Казань)

Гуревич В. С. (Санкт-Петербург)

Дворяшина И. В. (Архангельск)

Демидов А. А. (Астрахань)

Дзизинский А. А. (Иркутск)

Драпкина О. М. (Москва)

Ерёгин С. Я. (Ярославль)

Закирова Н. Э. (Уфа)

Карпов Р. С. (Томск)

Козиолова Н. А. (Пермь)

Логачёва И. В. (Ижевск)

Лопатин Ю. М. (Волгоград)

Минаков Э. В. (Воронеж)

Ойноткинова О. Ш. (Москва)

Олейников В. Э. (Пенза)

Поздняков Ю. М. (Московская обл.)

Попугаев А. И. (Вологда)

Сайфутдинов Р. И. (Оренбург)

Симерзин В. В. (Самара)

Смоленская О. Г. (Екатеринбург)

Тюрина Т. В. (Санкт-Петербург)

Шалаев С. В. (Тюмень)

Шлык С. В. (Ростов)

Якушин С. С. (Рязань)

Мартынов А. И. 

Перова Н. В. 

Покровский А. В. 

Покровский С. Н. 

Самко А. Н. 

Сергиенко И. В. 

Сусеков А. В. 

Тарарак Э. М. 

Чазова И. Е. 

Шальнова С. А. 

Исполнитель:

ООО «Патисс»,
Тел (495) 794-72-18
agilar69@mail.ru

Полная или частичная публикация материалов, размещенных в журнале или на сайте, допускается только 
с письменного разрешения редакции.

Зарегистрирован в Государственном Комитете Российской Федерации по печати.
Рег. Номер ПИ №ФС77-39935 от 20 мая 2010 г. Тираж 5000 экземпляров.

Все права защищены. © 2010 «Патисс»

Cодержание

Обзоры

Клиническая иммунология атеросклероза – от теории к практике

Арабидзе Г. Г.  .............................................................................................................................................................................................................................. 4

Применение фотодинамической терапии при патологии сосудистой стенки 

Ефремова Ю. Е., Соболева Г. Н., Карпов Ю. А., Тарарак Э. М  ........................................................................................................ 20

Оригинальные статьи

Резидуальный (остаточный) риск у больных очень высокого риска с атерогенными 
дислипидемиями, находящихся на терапии статинами. Проспективное исследование 
КРИСТАЛЛ часть 1: цель, задачи, дизайн и исходные характеристики включённых 
пациентов 

Зубарева М. Ю., Рожкова Т. А, Горнякова Н. Б., Соловьёва Е. Ю., Кухарчук В. В.,
Амелюшкина В. А., Коткина Т. И., Титов В. Н., Сусеков А. В.  ..........................................................................................................26

Оптимальная антиагрегантная терапия у больных острым коронарным синдромом, 
которым планируется первичная чрескожная коронарная ангиопластика

Голощапов–Аксенов Р. С., Лебедев А. В., Меркулов Е. В.  ...................................................................................................................35

Детекция уровня гетероплазмии мутации митохондриального генома G14459A
в гомогенатах имтимы аорты человека

Сазонова М. А., Баринова В. А., Синёв В. В., Чичёва М. М., Митрофанов К. Ю., Желанкин А. В.,
Хасанова З. Б., Егорова Л. А., Собенин И. А., Постнов А. Ю. ...........................................................................................................40

Безопасность аторвастатина при лечении тучных пациентов с высоким риском
сердечно-сосудистых осложнений и сопутствующей патологией печени 

Драпкина О. М., Корнеева О. Н.  .............................................................................................................................................................................44

События НОА ........................................................................................................................................................................................................................49

К 50-летию Арабидзе Григория Гурамовича.  .........................................................................................................................................49

К 80-летию Аронова Давида Мееровича.  ...................................................................................................................................................50

Правила для авторов  ...............................................................................................................................................................................................52

Contents

Review

Clinical immunology of atherosclerosis – from the theory to practice 

Arabidze G. G.  ..............................................................................................................................................................................................................................4

Application of photodynamic therapy in the pathology of the vascular wall.

Ephremova Yu. E., Soboleva G. N., Karpov Yu. A., Таrаrаk E. M.  .........................................................................................................20

Original Articles

Residual risk in patients treated with statins from the very hight risk group of the development 
atherogenic dyslipidemia. A prospective study CRISTALL part 1: purpose, objectives, design, and 
baseline characteristics of the included patients 

Zubareva M. Y, Rozhkova T. A, Gornyakova N. B, Solov'eva E. J, Kukharchuk V. V, Amelyushkina V. A,
Kotkina T. I, Titov V, Susekov A. V.  ...........................................................................................................................................................................26

Optimal antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome,
undergoing to primary percutaneous coronary angioplasty

Goloshchapov-Aksenov R. S., Lebedev A. V., Merkulov E. V.  ................................................................................................................35

Mutations’ level detection of mitochondrial genome G14459A in homogenates
of the human aortic intima 

Sazonova M. A, Barinova V. A, Sinjov V. V, Chichewa M. M, Mitrofanov K. Yu., Zhelankin A. V,
Hasanova Z. B, Egorova L. A, Sobenin I. A, Postnov A. Yu ........................................................................................................................40

Safety of statins in the treatment of patients with high risk of cardiovascular
complications and hepatic pathology

Drapkina O. M., Korneeva O. N. ..................................................................................................................................................................................44

Current events of rnas  ..............................................................................................................................................................................................49

The 50th anniversary of Arabidze Gregory Guramovich ......................................................................................................................49

The 80th anniversary of Aronov David Meerovich....................................................................................................................................50

Instructions for authors  ........................................................................................................................................................................................52

АТЕРОСКЛЕРОЗ И ДИСЛИПИДЕМИИ

4

Обзоры

Абстракт

В обзорной статье приведены современные данные по патогенезу атеросклероза, теоретические 
предпосылки общности и тесной взаимосвязи иммуно-воспалительной и липидной теории развития данной патологии, возможности применения в медицинской практике современных методов 
диагностики атеросклероза и его субклинических проявления. Рассмотрены современные тенденции применения новых знаний о патогенезе атеросклероза в первичной и вторичной профилактике, медикаментозном лечении коронарной болезни сердца.

Ключевые слова: атеросклероз, иммунология, цитокины, хемокины, лимфоциты, статины, воспаление, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром.

Clinical immunology of atherosclerosis – from the theory to practice. 
Arabidze G. G.
A.I.Evdokimov’s Moscow State Medical and Dental University

Abstract

This review describes the current data on the pathogenesis of atherosclerosis, the theoretical background of 
community and the relationship of immuno-inflammatory and lipid theory of this disease, the possibility of 
use in medical practice modern methods of diagnosis of subclinical atherosclerosis and its manifestations. The 
modern trends in the application of new knowledge on the pathogenesis of atherosclerosis in the primary and 
secondary prevention, drug treatment of the coronary heart disease. 

Key words: atherosclerosis, immunology, cytokines, chemokines, lymphocytes, statins, inflammation, coronary 
heart disease, acute coronary syndrome.

Атеросклероз остается наиболее частой причиной заболеваемости и смертности в развитых 
странах, в том числе и в России. В исторической 
перспективе можно отметить определенные вехи 
в развитии теории патогенеза атеросклероза, 
начиная с 1883г. когда Жан Лобштейн ввёл 
в практику термин «arteriosclerosis». В 1904г. – Немецкий патолог Маршан обозначил термином 
arteriosclerosis дегенеративный процесс в интиме 
артерий. В 1908г. – российский ученый Александр 
Игнатовский впервые создал экспериментальную 
холестериновую модель атеросклероза на кролике 
находившимся на диете из молока и желтка яиц, а в 
1913г. – Н.Аничков и С.Халатов воспроизвели данную модель путем добавления чистого холестерина 
в пищу кролика и впервые доказали холестериновую теорию развития атеросклероза. В середине 
1970-х годов Рассел Росс выдвинул теорию развития атеросклероза, как локального воспалительного процесса в эндотелии артерий, и в 1999 г. 
опубликовал программную статью в журнале The 
New England Journal of Medicine [87] открывшую 
иммунную эру в изучении атеросклероза.
В настоящее время считается, что в основе развития атеросклеротического процесса в стенке сосуда 

лежит эндотелиальная дисфункция связанная с нарушением баланса между гуморальными факторами, 
оказывающими потенциальное защитное действие 
(NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, 
простагландин – PGI), и факторами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин-1, тромбоксан А2, 
супероксид-анион) [70], а так же эндотоксимией 
приводящей к повреждению гликокаликса эндотелия, пеовышению проницаемости эндотелия 
для ативизированных макрофагов и апоптозу, 
аноикозу эндотелиоцитов с образованием дефектов 
в монослое. Одновременно происходит активация 
иммуно-воспалительных процессов в сосудистой 
стенке под влияние вторичных стимулирующих 
сигналов тесно связанных с факторами риска 
эндотелиальной дисфункции, способствующая запуску механизмов развития атеросклероза. Многие 
авторы в итоге рассматривают атеросклероз, как 
локальное воспаление стенок сосуда, являющееся 
результатом взаимодействия моноцитов с сосудистыми, эндотелиальными, и гладкомышечными 
клетками [4,19,56]. Воспаление является, по всей 
видимости, центральным на всех стадиях атеросклероза. По изученным данным в основе дальнейшего развития атерогенеза лежит эндотелиальная 

Клиническая иммунология 
атеросклероза – от теории
к практике

..
-. ...

(№1) 2013

5

Обзоры

активация в месте воспаления, с целью задержки 
проникновения циркулирующих моноцитов. Наиболее ранним клеточным дефектом при атерогенезе 
является, видимо, адгезия моноцитов и их миграция 
внутрь 
артериальной 
стенки[57]. 
Прилипание 
моноцитов к активированным клеткам эндотелия, 
происходит вследствие чрезмерной экспрессии на 
их поверхности молекул межклеточной адгезии 
ICAM-1 способствующих миграции активированных 
моноцитов (CD14+CD16+TLR4+ моноцит) к месту 
внедрения и молекул адгезии сосудистых клеток 
(VCAM-1), Е-и Р-селектина [73]. Данные молекулы 
адгезии активируются, в свою очередь, транскрипционным ядерным фактором (NF)-каппа-В, 
что провоцирует активное внедрение моноцитов 
в местах воспаления сосудистой стенки, в том числе 
и под влиянием VLA-4 (CD49d/CD29, известного 
и под названием интегрина), являющегося лейкоцитарным рецептором VCAM-1. VLA-4 экспрессирован на поверхности большинства лейкоцитов, 
связывается с VCAM-1 и фибронектином. После 
активации лейкоцита хемокинами, секретируемыми 
эндотелиальными клетками в очаге повреждения, 
интегрин меняет конформацию и связывает VCAM1 с высокой аффинностью, что приводит к адгезии 
лейкоцитов на повреждённом эндотелии [89]. Часть 
проникших в интиму моноцитов под влиянием лейкотреина LTB-4, моноцитарного колониестимулирующего (M-CSF), гранулоцитарно-моноцитарного 
колониестимулирующего 
(GM-CSF) 
и 
других 
факторов, секретируемых клетками эндотелия, 
подвергаются дифференциации и пролиферации, 
экспрессируют скевенджер-рецепторы, и захватывая модифицированные липопротеиды низкой 
плотности (ЛПНП) превращаются в макрофаги. 
Макрофаги, в свою очередь захватившие большое 
количество ЛПНП, превращаются в жировые или 
пенистые клетки [57]. При участии M-CSF также происходит появление фенотипа макрофагов, не трансформирующихся в пенистые клетки и в дальнейшем 
секретирующих 
провоспалительные 
цитокины 
(интерлейкин (ИЛ)-1b, фактор некроза опухоли 
(TNF 1-)). Секретируемые ими хемоаттрактанты, 
например тромбоцитарный фактор роста, активируют гладкомышечные клетки, вызывая их миграцию 
из медии в интиму сосуда. Дальнейшие взаимодействия между воспалительными клетками эндотелия, 
экстрацелюлярным матриксом и сосудистыми клетками, в конечном счете, приводят к формированию 
атеросклеротического поражения. Некоторые из 
недавних результатов исследования атеросклероза на молекулярном уровне подтверждают роль 
макрофагов и цитокинов [55]. Безконтрольное 
накопление холестерина в макрофагах происходит 
именно в результате распознавания рецепторами 
макрофага (или скевенджер-рецепторами) – CD36 
и SR-A модифицированных ЛПНП [53]. Недавние 
исследования показали, что может происходить 
поглощение ЛПНП модифицированных ферментом 
Фосфолипаза A2 (PLA2). Фосфолипаза А2 – входит 

в семейство ферментов, участвующих в гидролизе 
соединений сложных эфиров жирной кислоты 
глицерофосфолипидов, в результате которого образуются жирные кислоты и лизофосфолипиды. Секритируемая фосфолипаза A2 (sPLA2) имеет низкую 
молекулярную массу, что требуют каталитической 
активации с помощью Ca2+. В настоящее время, 
всего девять изоформ sPLA2 были обнаружены 
у людей (IB, IIA, IID, IIE, IIF, V, X, и XII) [40]. Форма 
V sPLA2 гидролизует фосфатидилхолин, большая 
часть которого включена в ЛПНП [111]. Гидролиз 
ЛПНП с помощью sPLA2 приводит к скоплению 
частиц ЛПНП на сосудистой стенке [111]. Частицы 
ЛПНП модифицируемые секретируемым эндотелием ферментом сфингмилиеназой (С-SMase) также 
скапливаются на сосудистой стенке, что и приводит 
к атерогенному накоплением липидов в артериальной стенке, и их проникновению в эндотелий. 
Известно также, что sPLA2-V и сфингомилиеназа 
были найдены и в атеросклеротических бляшках 
[111]. Экстрацелюлярный матрикс также играет 
важную роль в захвате гидролизованных ЛПНП 
с помощью sPLA2 [111]. Эти результаты заставляют 
прийти к заключению, что sPLA2 и сфингмилиеназа 
взаимодействуют с экстрацелюлярным матриксом, 
чтобы усилить захват и агрегацию ЛПНП [111,118]. 
Также в последнее время доказано участие и изоформы Х sPLA2 в образовании гидролизированных 
ЛПНП [40]. Поглощение пенистыми клетками ЛПНП 
уменьшает способность этих клеток к миграции, что 
приводит к дальнейшему их скоплению (Рис.1). 
В результате данных процессов происходит постоянное внедрение моноцитарных клеток через 
эндотелий в сосудистую стенку, с превращением их 
в макрофагальные клетки под влиянием цитокинов 
и Т-лимфоцитов, а в дальнейшем, при насыщении 
липидами низкой плотности, и в пенистые (жировые или ксантомные) клетки, являющиеся основой 
образования атеросклеротических бляшек. Также 
происходит и миграция гладкомышечных клеток 
под влиянием цитокинов и Т-лимфоцитов с превращением их в жировые клетки. Часть из них под 
влиянием фактора роста усиливает гипертрофию 
сосудистой стенки. Известно также, что после внедрения модифицированного ЛПНП в стенку сосуда, 
«факторы риска» и эндотелиальная дисфункция способствует трансформированию модифицированного ЛПНП в аутоантиген с запуском аутоиммунной 
воспалительной реакции. Одновременно под влиянием стресса, бактериального белка теплового шока 
(HSP60/65) эндотелиальная клетка продуцирует 
собственные белки теплового шока HSP – стимулирующие иммунную систему для активации синтеза 
антител к белкам теплового шока Th2 клетками, но 
одновременно они стимулируют аутоиммунный 
воспалительный процесс через систему Th1 клеток 
продуцирующих цитокины. [15]
Обсуждая проблему атерогенеза необходимо 
вспомнить 
особенности 
иммунных 
факторов, 
играющих свою роль в этом процессе [2].

АТЕРОСКЛЕРОЗ И ДИСЛИПИДЕМИИ

6

Обзоры

Т-лимфоциты – выработка цитокинов, клеточный иммунитет, регуляция иммунного ответа – несут 
дополнительные молекулы (СД4, СД8 и др) для 
взаимодействия с антигенпрезентирующей клеткой.
Т-хелперы (тип I) Th1 – продукция цитокинов 
и активация макрофагов с помощью цитокинов. 
Увеличение в эндотелии HLA класса II приводит 
к активации и миграции CD4 + T-клеток хелперов, которые вовлечены в активацию моноцитов и макрофагов. Необычная субпопуляция 
CD4+T-клеток, испытывающих недостаток в костимулирующей молекуле CD28 (CD4 +/CD28 ) 
активно 
продуцирует 
-интерферон 
(IFN-), 
тесно связана с разрывом атеросклеротической 
бляшки, сердечно-сосудистой заболеваемостью 
и атеросклеротическим воспалением. Увеличенные 
уровни CD4 +/CD28 T клеток коррелируют с субклиническим атеросклерозом и эндотелиальной 
дисфункцией. Уровень этих клеток так же повышен 
у пациентов с острым коронарным синдромом 
и обычно отражает серьезность заболевания [30].
Т-хелперы (тип 2) Th2 – стимуляция иммунного 
ответа – продуцирование антител. 
Активную роль в дальнейшем прогрессировании и усилении атерогенеза играют цитокины – 
белки выделяемые клетками, они регулируют 
пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов; 

опосредуют развитие воспаления (провоспалительные интерликины и др. цитокины): 
– ИЛ-1 – стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов; повышает цитолитическую 
активность 
NK-клеток 
(Т 
лимфоцитов-естественных киллеров); способствует развитию лимфокинактивированных клеток-киллеров (LAK), стимуляция эндотелиальных клеток и высвобождение 
супероксид аниона в нейтрофилах – усиление 
оксидативного стресса, освобождение эндотелиина-1 (ЕТ-1) и ИЛ-6.
Forkhead box protein P3 (FoxP3+) – сигнальный 
белок, активирующий Т-лимфоциты. 
– ИЛ-2 – [фактор роста (TсGF)] – активация 
моноцитов, стимуляция NK-клеток и Treg клеток.
– ИЛ-18 – стимулирует индукцию -интерферона 
клетками.
– ИЛ-4 – подавление 
функции 
макрофагов 
и секрецию ими ИЛ-1, ФНО – , ИЛ-6, подавление 
Th1 через активацию Th2, но усиливает миграцию 
нейтрофилов и колониестимулирующих факторов 
(M-CSF, GM-CSF), активирует VCAM-1. 
– ИЛ-6 – синтез белков острой фазы воспаления 
(СРБ) гепатоцитами; стимулирует созревание мегакариоцитов и продукцию тромбоцитов; способствует 
росту и дифференцировке Т-и В-лимфо-цитов, 
регулирует активацию ИЛ-1 и ФНО – , увеличение 

Рисунок 1. Дисфункция эндотелия сосуда адгезия моноцитарных клеток иммуно-воспалительный каскад фаза пролиферации и организации атеросклеротической бляшки.

(№1) 2013

7

Обзоры

ИЛ-6 тесно связано с повышением уровня липопротеида(а) [Лп(а)] [116].
– ИЛ-9 – ингибитор моноцитарной активности, 
стимуляция 
выработки 
TGF- в 
моноцитах, 
антиатерогенный фактор. 
– ИЛ-10 – ингибитор синтеза цитокинов, противовоспалительный фактор. Уровень ИЛ-10 (0.67-1,13 
pg/mL ) был отмечен, как достоверно более низкий 
у больных с фатальным и не фатальным инфарктом, 
а также рефрактерной к лечению нестабильной 
стенокардией по сравнению с лицами без данных 
событий (1,33 – 1,67 pg/mL ) (P=0,04) [10]. 
– ИЛ-12 – стимуляция 
синтеза 
-интерферона 
в Т-лимфоцитах.
– ИЛ-13 – продуцируется активированной Th2 
– клеткой, способствует пролиферации и дифференцировки В-клеток, т.е. образованию антител 
к окисленным (модифицированным) частицам 
ЛПНП 
– ФНО–(TNF– фактор некроза опухоли) – 
фактор роста и дифференцировки, активация 
моноцитов и макрофагов, нарушение регуляции 
гена SR-A, регуляция лимфоцитарного ответа. 
– NFkB – ядерный фактор роста и транкскрипции – 
экспрессия на эндотелии молекул адгезии VCAM, 
ICAM, P-селектина, основной сигнальный путь 
активации цитокинового каскада. 
Гамма-интерферон (IFN-) – активация, рост 
и дифференцировка Т-клеток; повышает поверхностную экспрессию антигенов I класса (МНСрецептора) главного комплекса гистосовместимости 
(HLA) на клетках различных типов; повышает поверхностную экспрессию антигенов II класса HLA 
на антигенпрезентирующих клетках; индуцирует de 
novo экспрессию антигенов II класса HLA (МНС) на 
клетках различных типов; активирует макрофаги; 
стимулирует иммунную цитотоксичность.
Трансформирующий фактор роста-бета (TGF-) – 
стимулирует формирование внеклеточного матрикса; подавляет активность естественных киллеров; 
снижает пролиферацию В- и Т-лимфоцитов – 
в основном антиатерогенный фактор, но способствует прогрессированию гломерулосклероза 
и туболоинтерстициального фиброза [112].
СД4+СД25+FoxP3+Тreg лимфоцит – регуляция 
цитокинового ответа; продукция и стимуляция 
ИЛ-10 и TGF-, антиатерогенная активность - ингибирование молекул адгезии, таких как сосудистые 
молекулы клеточной адгезии-1 (VCAM-1) и провоспалительных цитокинов (хемоатрактантного белок моноцитов-1 и интерлейкина-6), подавление 
активации NFkB.
Остеопротегирин (OPG)/RANKL – активация 
воспаления и нестабильности бляшки, стимуляция 
выработки МСР-1 и ММР [71,75]. В Heart Study 
Copenhagen City, в исследовании у 5863 мужчин 
и женщин, группа с клиническими проявлениями 
атеросклероза (449 пациентов) имела достоверно 
более высокие средние уровни OPG, по сравнению 
с контрольной группой здоровых лиц (1773 про
тив 1337 нг/л, р<0,001). В многомерной модели 
включающей факторы возраста, пола, индекса 
массы тела, артериальной гипертензии, сахарного 
диабета, гиперхолестеринемии, курения, скорости 
клубочковой фильтрации, высокочувствительного 
С-реактивного белка, OPG остался достоверно независимо связан с клиническими проявлениями 
атеросклероза (р<0,01) [75].
Металлопротеиназы–ММР-1, ММР-3, ММР-9 
и ММР-10 деградация внеклеточного матрикса; 
усиление адгезии моноцитов, активация нестабильности бляшки.
Относительно недавно цитокины, отвечающие 
за хемотаксис, выделили в группу хемокинов [62]. 
Всего хемокинов свыше сорока, и их разделяют на 
четыре семейства. Самые крупные семейства — это 
- и -хемокины. В молекуле -хемокинов имеются 
два прилежащих друг к другу цистеиновых остатка 
(CC), а у -хемокинов эти остатки разделены еще 
одной аминокислотой (CXC). Как оказалось, хемокины выделяются практически любыми клетками, 
особенно в ответ на воспаление. Выработка хемокинов повышается под действием провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и TNF-1) [14], лимфокинов 
(интерферон-и ИЛ-4) [31], бактериального липополисахарида и вирусной инфекции. Известно, что 
хемокины – отвечают за хемотаксис (миграцию) 
и связываются с рецепторами на клетках мишенях, 
регулируют процесс миграции антигенпрезентирующих клеток к лимфоцитам для запуска иммунного 
ответа (активации), а самих лимфоцитов к очагу 
воспаления [12]:
– МСР-1 (хемоатрактантный белок моноцитов-1) 
– хемотаксис (направленное движение клетки 
вдоль 
градиента 
движения 
хемотаксического 
фактора) и активация моноцитов, способствует их 
«прилипанию» и внедрению в эндотелий [12].
– MIP-1 (макрофагальный воспалительный белок 
1) – усиление адгезии моноцитов к эндотелию – 
вырабатывается моноцитами и макрофагами при 
стимуляции эндотоксинами, Т-клетками.
– MIP-1(макрофагальный воспалительный белок 
1) – усиление адгезии, стимуляция M-CSF, GM-CSF.
– MIF – макрофагальный миграционный ингибирующий фактор – вырабатываемый эндотелием 
цитокин-хемоатрактант моноцитов.
– ИЛ-8 – фактор 
активации 
нейтрофилов 
– 
ингибирует их адгезию и стимулирует хемотаксис 
нейтрофилов в эндотелий; повышает сродство 
моноцитов к клеткам эндотелия – провоспалительный 
фактор [12].
– Фракталкин (СХ3СL1) – активация адгезии 
моноцитов и активация NK-клеток; индуцирование 
активации СХ3СR-1 трансмембранного клеточного 
сигнального пептидного рецептора в пенистых 
и гладкомышечных клетках, что способствует их 
миграции в бляшку (только при атеросклерозе) [12].
RANTES (Regulated upon activation, normal T-cell 
expressed and secreted) продуцируется Т-клетками, 
индуцированными TNFи ИЛ-1– привле

АТЕРОСКЛЕРОЗ И ДИСЛИПИДЕМИИ

8

Обзоры

кает Т-клетки к месту воспаления, активирует 
NK – клетки. 
Известно, что хемокины, например, моноцитарный 
хемоатрактант 
протеин-1 
(МСР-1), 
интерлейкин-8, фракталкин (FKN) активно участвуют в патогенезе атеросклероза [12,61]. Под 
действием 
воспалительных 
цитокинов 
(ИЛ-1 
и TNF-1, интерферон-и ИЛ-12), бактериального липополисахарида и вирусной инфекции 
усиливается 
выработка 
хемокинов. 
Фермент, 
конвертирующий фактор некроза опухоли (TNF-), 
способствует образованию растворимой формы 
одного из хемокинов – фракталкина, важнейшего 
хемоатрактанта для моноцитов и Т-лимфоцитов 
[32]. Липопротеинлипаза (ЛПЛ), продуцируемая 
макрофагами, хемокины – МСР-1 (или белок 
хемотаксиса моноцитов) активирующий моноциты 
и фракталкин секретируемый активными эндотелиальными клетками и так же активирующий 
моноциты активно способствуют образованию 
пенистых клеток [118]. По-видимому, воспаление 
и является той неспецифической, но стереотипной 
и универсальной реакцией эндотелия на повреждение, вызываемое столь разнообразными повреждающими факторами риска. Такой взгляд на 
патогенез атеросклероза объединяет популярную 
теорию «ответа на повреждение» и воспалительную теорию атерогенеза. Воспалению придается 
особое значение и в процессе дестабилизации 
атеросклеротической бляшки [5,13,24,59,63,86]. 
Истончение фиброзной покрышки (менее 65 мкм) 
и увеличение липидного ядра (более 30 % объема 
бляшки) считаются важными факторами дестабилизации, приводящими к разрыву и развитию 
тромботических осложнений [24,60]. В пенистых 
клетках, перегруженных избыточным количеством 
модифицированных ЛПНП, запускаются механизмы апоптоза. Это приводит к программированной 
гибели клеток и высвобождению их содержимого 
в экстрацеллюлярное пространство, тем самым 
увеличиваются размеры липидного ядра. Было показано, что липидное ядро содержит наибольшее 
количество тканевого фактора, который активирует 
внешний путь свертывания крови и является одним 
из основных стимуляторов тромбообразования. 
Прочность покрышки атеросклеротической бляшки определяется в основном скоростью синтеза 
и разрушения коллагена. Синтез коллагена и других компонентов экстрацеллюлярного матрикса 
осуществляется гладкомышечной клеткой (ГМК), 
тогда как за его разрушение отвечают макрофаги. 
Привлечение и проникновение моноцитов в субинтимальное пространство связано с гуморальной активностью Т-лимфоцитов. Воспалительные 
клетки, инфильтрирующие бляшку (макрофаги, 
Т-лимфоциты, тучные клетки и другие), участвуют 
в 
процессах 
деградации 
экстрацеллюлярного 
матрикса путем фагоцитоза и секреции протеолитических ферментов (активаторы плазминогена, 
матричные металлопротеиназы). Показано, что ин
терферон , синтезируемый Т-лимфоцитами, подавляет синтез коллагена в ГМК и активирует синтез 
металлопротеиназ, макрофагов [59]. Тучные клетки 
секретируют TNF-1, который стимулирует синтез 
металлопротеиназ, 
а 
также 
протеолитические 
ферменты (триптазы и химазы), активирующие их. 
Эти клетки в основном обнаруживаются в местах 
повреждения атеросклеротической бляшки, причем их количество коррелирует с клиническим 
состоянием [48,52]. Цитокины также увеличивают 
продукцию коллагеназы и стромолизина ГМК. 
Перечисленные факторы могут вызвать истончение 
фиброзного покрытия и явиться причиной разрыва 
атеросклеротической бляшки. Контакт липидного 
ядра с тромбоцитами инициирует тромбообразование. Избыток цитокинов приводит к активации 
тромбоцитов и подавлению факторов фибринолиза в месте атеросклеротического поражения, 
увеличивая вероятность развития тромбоза. 
На основании уже изученных иммунных механизмов развития атеросклероза можно сделать 
вывод о роли этих факторов в процессе атерогенеза – как проатерогенных или антиатерогенных, 
причем многие из них обладают двойственной 
функцией. (Таблица 1) Доказано, что эндотоксины, 
белки теплового шока (бактериальные [например 
Chlamydia 
pneumoniae]), 
модифицированные 
ЛПНП 
распознаются 
поверхностными 
Toll-like 
рецепторами макрофага (дифференцируется из 
CD14+CD16+TLR4+ моноцита – меньше 10% 
всех моноцитов) и стимулируют продукцию провоспалительных цитокинов макрофагом, запуская 
иммуно-воспалительный каскад [34,50]. Так же 
под влиянием этих антигенов (эндотоксина, белка 
теплового шока (HSP60/65), модифицированного 
ЛПНП) и после активации системы HLA на МНСрецепторе Т-лимфоцита, антигенпрезентирующая 
клетка взаимодействует с CD4+Т-лимфоцитом 
(Th1), стимулируя выработку цитокинов. Превращение Th0-клетки под действие цитокинов в атеросклеротической бляшке в эффекторную Th1-клетку 
стимулирует выработку ей гамма-интерферона 
(IFN-), что повышает эффективность презентации 
антигенов и увеличивает синтез воспалительных 
цитокинов – ФНОи интерлейкина-1 макрофагами и самой Th1 – клеткой. Антигенпрезентирующая клетка взаимодействует и с Тreg клеткой 
активируя процессы подавления цитокинового 
каскада при участи продуцируемых Тreg клеткой 
ИЛ-10 и TGF-. Превращение Th0 клетки в Th2 под 
влиянием СД4+СД25+Тreg клетки и связанной 
с ней ко-стимулирующей молекулы Forkhead box 
protein P3 (FoxP3+) [97], а также продуцируемых 
Тreg цитокинов, способствует активации антиатеросклеротическое иммунных реакций – выработки 
антител 
к 
модифицированным 
(окисленным 
ЛПНП). При одновременном взаимодействии 
с антигенпрезентирующей клеткой, Th2 клетка 
продуцирует противоатерогенные цитокины, в том 
числе Ил-10, ИЛ-13, но одновременно продуци

(№1) 2013

9

Обзоры

Таблица 1. Проатерогенные и антиатерогенные цитокины в атеросклеротическом иммунно-воспалительном каскаде 
[104].

Проатерогенные цитокины 
Антиатерогенные цитокины 

Ассоциированные с ФНО:

- ФНО- Лимфотоксин-(ФНО) 

- Остеопротегирин (OPG) 

- CD-40L

Ассоциированные с ИЛ-1:

- ИЛ-1
ИЛ-1 рецепторный антагонист

- ИЛ-18
ИЛ-18 связывающий белок

Класс 1 цитокинов:

- ИЛ-2

- ИЛ-4
ИЛ-4

- ИЛ-6
ИЛ-6 (?) (активация синтеза ИЛ-1; активация ФНО 
рецептор-1 блокирующий сигнал)

- ИЛ-12

Класс 2 цитокинов:

- IFNИЛ-9

Гематопоэтические факторы:
ИЛ-10

- M-CSF
ИЛ-13

Хемокины/хемокиновые рецепторы

- ИЛ-8/CXCR2

- MCP-1/CCR2

-Фракталкин/CX3CR1

- RANTES

- MIF

Ассоциированные с костной системой:

-Остеопонтин (OPN); RANKL (рецептор активатор 
NFkB лиганда)
 

-Семейство TGF– Активин А
TGFрует цитокины двойственного назначения (ИЛ-4, 
ИЛ-6), регулирующих выработку эндотелиальными 
клетками провоспалительных цитокинов, например ограничивающих избыточное выделение ИЛ-1 
[34] (Рис.2,3).
В инициации процесса атеросклероза большое 
значение имеет взаимодействие молекул CD-40 
c их лигандом на тромбоцитах, что приводит к воспалительному активированию клеток эндотелия 
и через увеличение продукции тканевого фактора 
усиливает коагулирующую способность крови. Молекула CD-40 экспресируется на клетках эндотелия, 
макрофагах, а её лиганд CD-154 (CD-40L) – на 
активированных Т-клетках, тучных клетках и базофилах. По своей структуре молекула CD-40 гомологична рецепторам TNF-, CD-36, Fas-рецептору 
(рецептору 
сигналов 
к 
индукции 
апоптоза). 
Взаимодействие CD-40 c лигандом может также 
вызвать продукцию тканевого фактора в моноцитах/макрофагах, тучных клетках. Активация CD-40 
и CD-40L системы стимулирует продукцию Th1 

лимфоцитами и макрофагами молекул адгезии, 
хемокинов и цитокинов, вовлеченных в процесс 
атерогенеза; а также экспрессию и выделение 
матриксных металлопротеиназ. Более выраженная 
и глубокая экспрессия CD-40 и CD-40L наблюдается 
в поврежденных или склонных к разрыву бляшках, 
особенно в макрофагах и Т-лимфоцитах, локализующихся в участках воспаления [39] (Рис.3). 
Особо важна роль С-рективного белка (СРБ) 
в развитии и поддержании воспалительного 
процесса в атеросклеротической бляшке. СРБ 
в основном синтезируется гепатоцитами под влиянием ИЛ-6, однако может также продуцироваться 
альвеолярными и присутствующими в атеросклеротической бляшке макрофагами, лимфоцитами 
и является высокочувствительным маркёром воспаления и тканевой деструкции [2]. Связываясь 
с модифицированными ЛПНП, он накапливается 
в местах атеросклеротического поражения артерий и может активировать систему комплемента, 
увеличивать 
активность 
Т- 
и 
В-лимфоцитов, 

АТЕРОСКЛЕРОЗ И ДИСЛИПИДЕМИИ

10

Обзоры

стимулировать макрофаги и выработку тканевого 
фактора моноцитами, увеличивать образование 
свободных радикалов макрофагами и пенистыми 
клетками, вызывать экспрессию молекул адгезии 
клетками эндотелия, стимулировать продукцию 
MСР-1. СРБ поддерживая системное и локальное 
хроническое воспаление, одновременно является 
вторичным триггером обострения воспалительного 
процесса в бляшке. [28, 34]. СРБ и провоспалитель
ные цитокины способны индуцировать продукцию 
протромботических факторов и факторов хемотаксиса, которые, в свою очередь, стимулируют 
активацию тромбоцитов. После активации тромбоциты способны связываться с моноцитами и эндотелиальными клетками и также стимулировать их 
к освобождению протромботических и провоспалительных факторов. Особая роль в активации 
коагуляционного каскада связана с освобождением 

Рисунок 2. Иммунно-цитокиновый каскад при атеросклерозе [104]. (Мас.-активированный макрофаг; ЕС- эндотелиальная клетка; SMC – гладкомышечная клетка).

Рисунок 3. Лимфоцитарно-цитокиновая активация в патогенезе атеросклероза [104] (Мас.АРС- Антигенпрезентирующая клетка-макрофаг; MatureАРС- антигенпрезентирующая клетка, осуществляющая презентацию модифицированных ЛПНП Th1 и Th2 лимфоциту ; Tolerogenic АРС – антигенпрезентирующая клетка, активирующая Т-регуляторную 
клетку-лимфоцит).